Hepatische Kernrezeptornetzwerke, die die Reaktionen auf Ernährungsproblematiken steuern

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Michael Schupp, Ph.D.; Professorin Dr. Nina Henriette Uhlenhaut
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 490946138

Der Energiestoffwechsel liegt der menschlichen Gesundheit zugrunde. Angesichts der Zunahme von Fettleibigkeit, Diabetes und Fettlebererkrankungen ist es von größter Bedeutung, zu verstehen, wie der Stoffwechsel in Gesundheit und Krankheit gesteuert wird.Fasten wird seit Jahrtausenden praktiziert, aber erst kürzlich wurde seine Rolle bei adaptiven Zellreaktionen beleuchtet, die oxidative Schäden und Entzündungen reduzieren, den Energiestoffwechsel optimieren und den Zellschutz stärken. Während das langfristige Fasten nicht zur Vorbeugung und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen eingesetzt werden kann, werden durch zeitlich begrenzte Nahrungsaufnahme Erkrankungen abschwächt, die sich aus kalorienreichen Diäten ergeben. Bei Nagern und Menschen schützt periodisches Fasten vor Krebs, Herzerkrankungen, Diabetes, Bluthochdruck usw.Bei Säugetieren spielt die Leber eine zentrale Rolle bei der Anpassung ans Fasten. Die Leber dient als Hauptreservoir für Glukose, die als Glykogen gespeichert wird. Während des Fastens produzieren Hepatozyten Glukose und Ketone, die von peripheren Geweben verwendet werden. Ein Großteil der Reaktionauf das Fasten wird durch die Auslösung eines umfassenden Transkriptionsprogramms erreicht. Glukoneogenese, Fettsäureoxidation und Ketogenese hängen weitgehend von induzierten Transkriptionsnetzwerken ab.Die Abhängigkeit der Fasten-Reaktion von der Genregulation ist seit Jahrzehnten dokumentiert und beinhaltet verschiedene Transkriptionsfaktoren. Unter diesen Faktoren, die die genomische Reaktion auf das Fasten steuern, befinden sich zwei Kernrezeptoren, der Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und der Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha (PPARa). Beide Rezeptoren sind in Hepatozyten exprimiert, wo sie ein spezifisches Netzwerk von Genen steuern, einschließlich Retinol Saturase (RetSat) und Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21), um die Energiehomöostase sicherzustellen.Unser Projekt zielt darauf ab, diese Transkriptionsreaktion auf das Fasten zu verstehen und zu untersuchen, wie sie die Stoffwechselgesundheit beeinflusst. 1) wird genomische Ansätze anwenden, um das molekulare Wechselwirken zwischen PPARa und GR zu definieren und neue regulatorische Knotenpunkte zu entdecken. In 2) werden wir die spezifischen Beiträge von RetSat und Fgf21 zu diesen Stoffwechselreaktionen untersuchen. Anschließend werden wir in 3) die funktionelle Rolle dieser Rezeptoren (PPARa, GR) und Transkriptionsziele (Fgf21, RetSat) für den Nutzen einer zeitlich begrenzten Nahrungsaufnahme bei Stoffwechselerkrankungen untersuchen. Diese Ziele werden erreicht, indem das ergänzende Wissen des Konsortiums bei der Charakterisierung genetischer Mausmodelle durch Phänotypisierung sowie NGS-Genomik, Metabolomik und Bioinformatik kombiniert wird.Insgesamt werden wir mechanistische Einblicke in die grundlegende Reaktion auf das Fasten gewinnen, um neue therapeutische Ziele für die Behandlung von Stoffwechselerkrankungen aufzudecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Dr. Herve Guillou; Dr. Catherine Postic