Bedeutung funktioneller Domänen von Ataxin-3 beim Transport und Abbau fehlgefalteter Proteine
Final Report Abstract
Im Mittelpunkt unseres Forschungsinteresses standen biochemische und zellbiologische Untersuchungen zur zellulären Funktion von Ataxin 3 (ATXN3) . Wir hatten angestrebt, unsere Einsichten in die zellulären Prozesse, an denen ATXN 3 beteiligt ist, zu vertiefen und die durch PolyQ-Expansion verursachten Funktionsbeeinträchtigungen auf zellulärer Ebene zu charakterisieren. Zusammengefaßt hat sich unser Bild vom Pathogenesemechanismus der Polyglutaminkrankheiten gefestigt: Auslöser zellulärer Störungen ist die Generierung aberranter Faltungsintermediate der Polyglutaminproteine, die neben ihrer Eigenschaft geordnete Fibrillen zu bilden, vor allem aber unproduktive Protein-Protein Wechselwirkungen eingehen. Zu diesen Wechselwirkungen gehört auch die effiziente Rekrutierung normalverlängerter Polyglutaminproteine in zelluläre Einschlusskörper. Eine proteolytische Spaltung der expandierten Polyglutamin-haltigen Vorläuferproteine kann die Freisetzung dieser toxischen Spezies in Form Polyglutamin-haltiger Fragmente deutlich verstärken. Eine damit verbundene Überlastung zellulärer Qualitätskontrollmechanismen, vor allem die Überlastung molekularer Chaperone, wirkt letzlich zellschädigend. Zu den rekrutierten Proteinen gehört nicht-expandiertes ATXN 3, das durch einen PolyQ-vermittelten Prozess in Aggregate rekrutiert und inaktiviert wird. Als eine wichtige Konsequenz dieses Prozesses kann eine erhöhte Empfindlichkeit von Zellen gegen Redoxverschiebungen im endoplasmatischen Retikulum, die z.B. bei erhöhter Synthese sekretorischer Proteine auftreten kann, oder durch Störungen in der zellulären Kalziumhomöostase hervorgerufen wird, angenommen werden. Neben der tieferen Einsicht in die Mechanismen der Polyglutamintoxizität ergeben sich aus unseren Arbeiten zwei konkrete Ansätze, Therapiekonzepte für Polyglutaminkrankheiten zu entwickeln. Gemeinsam ist beiden, die Menge toxischer Spezies zu verringern – durch weitestmögliche Unterdrückung derer Entstehung durch Proteaseinhibitoren und einer Aktivierung molekularer Chaperone.
Publications
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