Tipping the balance: molekulare Assemblierungen und Phasenübergänge in der Immunsignaltransduktion

• Antragstellerin: Dr. Theresia Gutmann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 471561953

Wie entscheiden Zellen, ob sie eine Immunantwort einleiten, während sie permanent potentiellen Gefahrensignalen ausgesetzt sind? Verschiedene Sensoren des angeborenen Immunsystems untersuchen ihre unmittelbare Umgebung und detektieren ein breites Spektrum an molekularen Mustern. Zellen müssen dabei permanent zwischen „gutartig“ und „schädlich“ unterscheiden, was eine große Herausforderung für die Entscheidungsfindung darstellt. Dieses Problem ist im Fall der Erkennung von Nukleinsäuren im Zytosol besonders anschaulich. DNA befindet sich normalerweise im Zellkern sowie in Mitochondrien humaner Zellen; damit kann ihre Gegenwart im Zytoplasma auf eine Infektion oder einen krankhaften Zellzustand hinweisen. Nukleinsäuresensoren fungieren weitestgehend unspezifisch, also unabhängig der Nucleotidsequenz, was die Gefahr der Selbsterkennung und folglich einer aberranten Aktivierung birgt. Ihre Aktivierung induziert Entzündungsprozesse oder verschiedene Formen des Zelltodes. Die intrinsisch unspezifische, jedoch potente Aktivität muss also in Schach gehalten werden, um Immunpathalogien zu vermeiden. Ein wichtiger Aspekt der Koordination und Robustheit von zellulären Signalwegen ist die Regulation der Sensorempfindlichkeit, Signalstärke und -dauer, welche durch die räumliche Organisation von Molekülen erreicht werden kann. Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle der räumlichen Organisation von Nukleinsäuresensoren und deren Kompartmentierung in Kondensaten zu untersuchen. Assemblierungen von Nukleinsäuren und ihren Sensoren weisen erhöhte lokale Konzentrationen von Signalmolekülen auf, was biochemische Raten verändert und die Signalgebung modulieren könnte. Ich werde biochemische und biophysikalische in vitro Rekonstitutionsmethoden, ergänzt mit zellbasierten Ansätzen, verwenden, um die Voraussetzungen für die Enstehung von Assemblierungen der Immunsensoren mit Nukleinsäuren zu untersuchen. Die Materialeigenschaften dieser Kompartimente, die Voraussetzung für Phasenübergänge und deren Dynamik wird quantitativ beschrieben werden und mit Sensoraktivität korreliert. Damit soll dieses Projekt zum molekularen Verständnis der Spezifität und Robustheit in der Immunsignalgebung beitragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle