Molekulare Ursachen der IGF1 Resistenz beim Menschen

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Pfäffle
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2007 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 47079552

Drei Prozent aller Neugeborenen werden zu klein für ihr Gestationsalter (SGA) geboren, wovon zirka 15% dieser Gruppe in der Folge kein Aufholwachstum zeigen. SGA Geburten zeigen eine erhöhte Prädisposition für z.B. perinatale Sterblichkeit, psychosoziale und mentale Probleme bis hin zu erhöhter Krankheitsanfälligkeit im Erwachsenenalter. Das somatische Wachstum wird durch eine starke genetische Komponente reguliert. Allerdings müssen die meisten SGA Fälle zurzeit noch als idiopathisch betrachtet werden. Ergebnisse aus dem laufenden Projekt haben den Beweis erbracht, dass eine große Anzahl an SGA Patienten Träger genetischer Aberrationen sind, die Gene des IGF Hormon – Rezeptor – Systems betreffen. Die Resultate umfassen die Identifizierung von 9 neuen IGF1R Mutationen, einschließlich der ersten homozygoten Aminosäuresubstitution, die erstmalige Detektion einer vermutlich pathogenen IGF2 Punktmutation sowie die Identifizierung einer putativen SGA Suszeptibilitätsregion. Diese Ergebnisse stützen unsere aus Tiermodellen abgeleitete Hypothese, dass ein großer Anteil an SGA Patienten, besonders wenn sie sich durch IGF1 Resistenz auszeichnen, durch monogenetische Störungen gekennzeichnet ist. Im Mittelpunkt des vorliegenden Fortsetzungsantrags steht nunmehr die molekulargenetische Analyse zytoplasmatischer Proteine, welche das Hormonsignal innerhalb der Zelle weiterleiten. Darüber hinaus sollen detaillierte klinische, genetische und molekularbiologische Charakterisierungen der oben erwähnten Mutationen ein breites Fundament für weiterführende Analysen bereiten. Die Identifizierung humaner Mutationen, die ursächlich an der Entstehung des SGA-Phänotyps beteiligt sind sowie die Entschlüsselung der zugrunde liegenden Pathomechanismen liefert wertvolle Hinweise für eine präzise funktionelle Zuordnung der einzelnen Komponenten des IGF Systems aus dem Blickwinkel des gesamten humanen Organismus. Aufgrund der pleiotropen Wirkungen des IGF Systems erwarten wir daher wichtige Aussagen für eine spezifische Behandlung von Wachstumsstörungen, aber auch Krebsleiden sowie metabolischen und neurodegenerativen Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Dr. Jürgen Klammt