Rolle von HIPK2 und posttranslationaler p53 Modifikation bei B[a]P/BPDE induziertem Zelltod und Seneszenz

• Antragsteller: Professor Dr. Markus Christmann
• Fachliche Zuordnung: Toxikologie, Laboratoriumsmedizin
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 470145176

Genotoxischer Stress verursacht DNA-Schäden, die zu Mutationen und Karzinogenese führen können. Um diesen Effekten entgegenzuwirken, haben sich DNA-Reparaturmechanismen entwickelt, welche DNA-Läsionen entfernen. Neben der DNA-Reparatur gibt es zusätzliche Mechanismen zum Schutz vor Karzinogenese. Dies sind die Induktion des Zelltodes durch Apoptose und Nekrose, Aktivierung eines vorübergehende Zellzyklusarrest, der Zeit für eine ordnungsgemäße Reparatur bietet und die Induktion eines "irreversiblen" Zellzyklusarrests in Form von Seneszenz. Ein Problem bei Vorhersagen bezüglich des Ergebnisses einer Exposition gegenüber genotoxischem Stress beruht auf der Tatsache, dass unterschiedliche Mechanismen separat oder auch gleichzeitig aktiviert werden können, abhängig von der Menge der Schäden.In unseren Arbeiten konnten wir zeigen, dass bei nicht-toxischen Konzentrationen des Umweltkarzinogens Benzo(a)pyren (B[a]P) und seines aktiven Metaboliten Benzo(a)pyren 9,10-diol-7 ,8-Epoxid (BPDE), eine p53-abhängige transkriptionelle Aktivierung der Nukleotid-Exzisionsreparatur, sowie eine p53/p21-vermittelte transkriptionelle Repression der Mismatch-Reparatur und homologen Rekombination als auch Induktion der Seneszenz ausgelöst wird. Während diese Mechanismen nur bei nicht-toxischen Konzentrationen zu beobachten sind, wird die Aktivierung von p53 und die Induktion einiger p53-abhängigen pro-apoptotischer Faktoren auch bei toxischen Konzentrationen beobachtet. Interessanterweise vermittelt p53 bei nicht-toxischen Konzentrationen Überleben und Seneszenz, während es bei toxischen Konzentrationen den Zelltod vermittelt. Während sich die initiale Aktivierung der DNA-Schadensantwort hierbei nicht zwischen toxischen und nicht-toxischen Konzentrationen unterscheidet, kommt es bei toxischen Konzentrationen zu späteren Zeitpunkten zu einer Veränderung der DNA-Schadensantwort, welche nun zum Zelltod führt. Diese Ergebnisse deuten auf das Vorhandensein spezifischer Schwellenwerte hin, bei denen die p53-abhängige Pro-Survival Antwort in eine Zelltod-induzierende Antwort umschlägt. Der Schwerpunkt dieses Projekts besteht darin, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, durch welche die DNA-Schadensantwort von protektiv zu Zelltod-induzierend verändert wird und zu klären, ob der Schwellenwert an dem die DNA-Reparatur den Schaden nicht mehr reparieren kann direkt mit dem Schwellenwert für die Änderung der DNA-Schadensantwort korreliert. Hierbei werden wir uns auf die Rolle der posttranslationalen Modifikation von p53 und die Rolle der Proteinkinase HIPK2 bei der Entscheidung zwischen Leben und Tod nach B[a]P/BPDE-Exposition konzentrieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Maja Tomicic-Christmann, Ph.D.