Covid-19-Spike-Proteine Bilden mit Thrombozytenfaktor 4 Antigene Komplexe, die die Produktion Pathogener Antikörper Auslösen: Ein Neuer Mechanismus der Autoimmunitätsthrombozytopenie

• Antragstellerin: Thi Huong Nguyen, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Biophysik
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469240103

Bis März 2021 meldete die WHO seit Beginn der Pandemie weltweit rund 115,887 Millionen infizierte Fälle und 2,574 Millionen Todesfälle. 71,4% der Todesfälle bei Covid-19-Patienten hatten abnormale Gerinnungsprofile. Kürzlich wurden bei Covid-19-Patienten verschiedene Arten von pathogenen Antikörpern entdeckt, die über FcγRIIa Blutplättchen aktivieren und die schlechteste Gerinnung verursachen. Der Mechanismus, der den Körper dazu veranlasst, diese Antikörper zu produzieren, ist jedoch noch nicht geklärt. Kürzlich verwendeten wir nanobiophysikalische Methoden, um einen neuen Mechanismus der Autoimmunität zu entdecken, der durch Anti-Thrombozytenfaktor 4 (PF4) -Antikörper (aPF4 Abs) vermittelt wird (Nguyen et al., NCOMMS, 2017). In diesem Projekt wollen wir unsere etablierten Technologies übertragen, um die Rolle von Covid-19-Spike-Proteinen (SP) bei der Produktion pathogener Antikörper bei Covid-19-Patienten zu erkennen. Wir nehmen an, dass SP die Fähigkeit besitzt, PF4-Moleküle ähnlich wie aPF4 Abs zu clustern und PF4/SP-Komplexe zu bilden, die Immunzellen dazu anregen, verschiedene Arten pathogener Antikörper zu produzieren, die über FcγRIIa Blutplättchen und andere Blutzellen aktivieren. Um diesen Mechanismus zu beweisen, identifizieren wir zunächst anhand der Bewertung der Bindungskräfte und der kinetischen Eigenschaften der Wechselwirkungen, ob SP eine hohe Bindungsaffinität zu PF4 und auch zu PF4/Heparin-Komplexen aufweist. Eine hohe Bindungsaffinität zeigt an, dass SP PF4- und PF4/H-Komplexe clustern kann. Als nächstes testen wir, ob die resultierenden PF4/SP und PF4/H/SP-Komplexe die Bindung verschiedener Arten von Blutplättchen-aktivierenden Antikörpern ermöglichen. Als Modell werden wir gut charakterisierte monoklonale HIT-Abs (KKO), Anti-PF4-Abs und Nieren-Abs verwenden. Wenn diese Bindungen auftreten, vermuten wir, dass Immunzellen bei Covid-19-Patienten eine hohe Konzentration dieser Antikörper produzieren können. Wir werden die Konzentration dieser Antikörper, einschließlich aPF4/SP-Abs, aPF4/H/S Abs, HIT Abs, aPF4ermuten wir, dass Immunzellen bei Covid-19-Patienten eine hohe Konzentration Abs und Nieren Abs bei Covid-19-Patienten, isolieren und bestimmen und testen, ob sie FcγRIIa enthalten. Schließlich wollen wir die Heparine identifizieren, die die Bindungsaffinität von SP an die ACE2-, PF4- und PF4 / H-Komplexe verringern können. Da wir zuvor festgestellt haben, dass die synthetischen Heparine unterschiedlicher Länge eine höhere Aktivität aufweisen als die von Tieren stammenden Heparine, werden wir nanobiophysikalische Methoden anwenden, um potenzielle Heparine zu identifizieren, die die Reaktivität von SP verringern können. Zusammengenommen wird dieser Vorschlag einen neuen Mechanismus von Covid-19 SP bei der Clusterbildung von PF4 liefern, der zur Produktion aggressiver pathogener Antikörper bei Covid-19-Patienten führt. Darüber hinaus können wir möglicherweise Heparine identifizieren, die die Reaktivität von SP verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen