Hereditäre Schwerhörigkeit: von Gen zum Mechanismus

• Antragstellerin: Privatdozentin Barbara Vona, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 469177153

Schwerhörigkeit ist eine der genetisch am stärksten heterogenen Erkrankungen des Menschen. Sie betrifft etwa 1 von 500 bis 1.000 Neugeborenen und hat eine steigende Prävalenz über die Lebensdauer. Die Identifizierung ursächlicher Gene hat sich mit den Fortschritten in der Sequenzierungstechnologie stark beschleunigt. Allerdings müssen noch schätzungsweise 600 Gene identifiziert und funktionell charakterisiert werden – ein Aspekt, der weit hinter der Identifizierung von Varianten zurückbleibt. Dieser Antrag baut auf den bereits etablierten Ressourcen einer großen, ethnisch vielfältigen Genomikstudie auf, die Familien mit nicht diagnostizierten Formen erblicher Schwerhörigkeit für die Genentdeckung ermittelt hat. Diese Genomikstudie identifizierte Familien mit Varianten in zwei Kandidatengenen, FBXO30 und TOGARAM2, die im Mittelpunkt dieses Projekts stehen. Der Arbeitsplan sieht mehrere Ansätze vor, um die potentielle Funktion und den Mechanismus der Störung von FBXO30 und TOGARAM2 zu entschlüsseln. Zunächst wird das CRISPR/Cas9-Gen-Editing von FBXO30 in Zelllinien zu Knock-out- und Knock-in-patientenspezifischen Varianten einer globalen quantitativen Proteomanalyse unterzogen. Es werden zelluläre Phänotypisierungen der mitotischen Spindel und Proliferationsassays durchgeführt. Diese Experimente werden erste Einblicke in differenziell regulierte Proteine liefern und eine mögliche Rolle von FBXO30 in der Zellzyklus-Oszillation bewerten. Zweitens werden Studien zur Analyse von Proteinkomplexen mit FBXO30 und TOGARAM2 durchgeführt, um mögliche funktionelle Interaktionspartner aufzudecken und potenziell zusätzliche Signalwege für beide Proteine zu entdecken. Drittens wird eine CRISPR/Cas9-Togaram2-Knock-out-Maus generiert, die durch umfangreiche Hörtests phänotypisiert wird und Studien zur Identifizierung morphologischer Veränderungen des Corti-Organs ermöglicht. Es sind räumlich-zeitliche Expressionsstudien des Maus-Innenohrs sowohl für FBXO30 als auch für TOGARAM2 geplant. Schließlich können durch die Analyse von Genomdaten neuer, noch nicht diagnostizierter Patienten weitere Familien identifiziert werden, die den Einblick in den klinischen Verlauf und die Krankheitsbilder von Patienten mit diesen hochseltenen Erbkrankheiten erheblich erweitern würden. Die generierten Daten werden an öffentliche Datenbanken und Repositorien übermittelt. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser Studie neue Einblicke in die zelluläre und molekulare Pathologie liefern, die molekulare Diagnostik verbessern und einen Weg eröffnen, um die Evaluierung personalisierter medizinischer Optionen für zwei hochseltene Formen der erblichen Schwerhörigkeit zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Italien, USA
• Kooperationspartner: Professor Marco Sandri, Ph.D.; Professor Dr. Mustafa Tekin
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Sven Nahnsen