Genomweite funktionelle Untersuchung evolutionärer Prinzipen bei Prä-Keimzentrum B Zell Lymphomen

• Antragsteller: Professor Dr. Roland Rad
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468687596

Das Mantelzell-Lymphom (MZL) ist eine aggressive Erkrankung, charakterisiert durch CyclinD1 Translokation in der frühen B-Zell Entwicklung. Obwohl Genom-Sequenzierung die Mutationslandschaft des MZLs aufgedeckt hat, ist die Biologie der Erkrankung nur unvollständig verstanden. Die Annotation von Krebsgenen, die nicht mutiert, sondern lediglich in ihrer Expression dysreguliert sind (und somit nur schwer von anderen epigenetisch oder transkriptionell dysregulierten Genen zu diskriminieren sind) ist nach wie vor fragmentarisch, ebenso wie ihre funktionelle Einordnung in Signalwege, Netzwerke und Prozesse. In weiten Teilen unverstanden sind auch genetische Interaktionen, kontext-abhäniges „Rewiring“ von Signalwegen oder der Einfluss von zell-extrinsischen Signalen des Mikromilieus auf die Tumorpathogenese. Aufbauend auf Mausmodellen, genetischen Werkzeugen, Methoden und Ressourcen, die wir im ersten Förderzeitraum des SFB1243 entwickelt haben, beantragen wir nun obige Herausforderungen auf verschiedensten Ebenen zu adressieren.In den Arbeitspaketen (AP) 1 und 2 des Antrags, werden wir genomweite Screens durchführen, um systematisch zell-intrinsische und -extrinsische Prozesse der Lymphom-Evolution zu erfassen. Durch funktionelle in vivo Screens, Chromatin-Profiling und Superenhancer Kartierung, sollen zell-intrinsische Schaltkreise identifiziert werden, die verschiedene Stufen der Lymphomentwicklung antreiben (AP1). Desweiteren werden wir die Komposition und Architektur der Lymphom Mikroumgebung charakterisieren und deren longitudinale Veränderungen erfassen (AP2). Einzelzellanalysen und multispektrale Bildgebung werden helfen, zelluläre und molekulare Komponenten der Zell-Zell Kommunikation in der MZL Nische zu identifizieren.In AP3 werden wir ausgewählte zentrale Entdeckungen aus AP1/2 funktionell charakterisieren. Ein Fokus hierbei basiert auf unseren Vorabeiten zur CD40 Aktivierung (ein „Hallmark Event“ der MZL), die eine unerwartete Rolle von IL9/IL9R vermittelter Zell-Zell Kommunikation in der Lymphom-Pathogenese aufdeckte. Unsere Daten legen konsekutive „Feed-forward Loops“ nahe, unter Beteiligung verschiedener Signale und Zelltypen. Wir werden dieses Modell funktionell analysieren, indem wir involvierte Zelltypen, Gene und Signalwege validieren und die Phänotypen ihrer Perturbation in vivo charakterisieren.Diese systematische Erfassung und mechanistische Charakterisierung zentraler Prozesse der MZL Evolution verspricht neue therapeutische Angriffsziele für diese aggressive Erkrankung aufzudecken. Die in dieser Arbeit generierten Datenressourcen werden zudem - weit über diese Studie hinaus - zukünftige Hypothesengenerierung zu Untersuchungen der MZL Biologie befeuern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen