Perivaskuläre Erregungs-Tunnel: ein neuer Mechanismus kardialer Ischämie-Reperfusions-Arrhythmien

• Antragstellerin: Dr. Enaam Chleilat, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468413592

Die Wiederherstellung des Blutflusses nach einer ischämischen Periode ist essentiell, um anhaltende Myokardschädigungen zu vermeiden oder zu begrenzen. Paradoxerweise kann schlagartige Reperfusion selbst auch zu Herzrhythmusstörungen führen. Diese Ischämie-Reperfusions-Arrhythmien (IRA) stehen im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit.Die räumliche und zeitliche Heterogenität der Herz-Elektrophysiologie ist ein wesentlicher Treiber von IRA. Meine Hypothese ist, dass die (zu) rasche Wiederherstellung eines annähernd normalen extrazellulären Milieus im Myokard zur Bildung von Leitungsbahnen entlang reperfundierter Koronararterien führen kann, welche rezirkulierende Erregungswellen ermöglichen. Sollte sich dies bestätigen, würde es die Entwicklung neuer Strategien zur Verhinderung von IRA motivieren, zum Beispiel durch ‚intelligente Reperfusion‘.In Pilotexperimenten wurde die Erregungsausbreitung an der Herzoberfläche von Langendorff-perfundierten Kaninchenherzen mittels panoramischer Bildgebung und unter Einsatz eines Membranpotentialreporters aufgezeichnet. Dabei habe ich eine besonders zügige Erholung der elektrischen Erregbarkeit des Myokards entlang des Hauptastes der reperfundierten Koronararterie beobachtet (‚perivascular excitation tunneling‘, PVET). In einem Teil der Herzen führte dies zu rezirkulierenden Arrhythmien. Einzelne Aspekte der Ischämie, wie lokale Hyperkaliämie, Hypoxie oder Azidose müssen sorgfältig untersucht werden, um festzustellen, welche(r) Faktor(en) PVET und IRA auslösen kann/können. Zusätzlich soll die jeweilige Morphologie der Koronararterien untersucht werden, da sie eine weitere Determinante von PVET sein kann. Experimentelle Ergebnisse werden in ein Computermodell einfließen, um die Induzierbarkeit von IRA zu untersuchen, und um Vorhersagen zu treffen, ob ‚intelligente Reperfusion‘ die Häufigkeit des Auftretens von IRA reduzieren können. Im abschließenden Teil des Projekts sollen diese theoretisch identifizierten Ansätze experimentell validiert werden.Die Entdeckung von PVET-basierter Arrhythmogenese bietet eine neuartige mechanistische Erklärungsmöglichkeit für IRA. Meine Pilotstudien haben erste experimentelle Beweise für die Existenz von PVET geliefert, und entsprechende Computermodelle haben die mögliche Verbindung zwischen PVET und IRA bestätigt. Das hier beschriebene Projekt wird verbesserte experimentelle und computer-simulierte PVET-Modelle entwickeln, Schlüsselfaktoren der PVET identifizieren, und verbesserte Reperfusionsstrategien erforschen, die das Auftreten von PVET-induzierter IRA verhindern und/oder deren Dauer begrenzen können. Dies würde nicht nur neue Einblicke in die Grundlagen von IRA Mechanismen bieten, sondern wäre potentiell von erheblicher translationaler Relevanz für Patienten mit Myokardischämie, die sich einer kardialen Revaskularisation unterziehen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Kanada
• Gastgeber: Professor Dr. T Alexander Quinn, Ph.D.