VEGF-C-abhängige Wirt-Tumor-Interaktionen, die die Metastasierung als Reaktion auf eine Chemotherapie fördern

• Antragsteller: Professor Dr. Jonathan Paul Sleeman
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466381716

Chemotherapie und zielgerichtete Anti-Krebs-Medikamente schränken das Tumorwachstum stark ein oder kehren es um. Die Reaktion des Wirtsgewebes auf die Therapie kann jedoch der Anti-Tumor-Aktivität dieser Therapien entgegenwirken, indem sie das erneute Wachstum des Tumors und/oder die Bildung von Metastasen fördert und damit die Wirksamkeit dieser Medikamente einschränkt. Wir haben zuvor eine stark erhöhte VEGF-C-Expression, sowohl lokal als auch systemisch, als eine solche Wirtsantwort auf eine Paclitaxel (PTX)-Chemotherapie identifiziert. Dies führt zu einer erhöhten Tumor-Neolymphangiogenese, die die Metastasierung unterstützt. Wir fanden heraus, dass VEGFR-3, der Hauptrezeptor für VEGF-C, auf der Oberfläche von Chemotherapie-aktivierten Makrophagen exprimiert wird. Seine Expression trägt zur Lymphangiogenese bei, indem sie die Sekretion von Proteasen wie Kathepsinen fördert, was zu einer erhöhten Heparanase-Aktivität und einer erhöhten VEGF-C-Expression führt. Wir konnten auch zeigen, dass die Hochregulation von systemischem VEGF-C die Rekrutierung von CD11b+/Ly6G+ Neutrophilen in die Lunge induziert, was ausreicht, um die Metastasenbildung zu induzieren. Die Beobachtung, dass die VEGFR3/VEGF-C-Achse die Metastasierung in die Lunge durch Rekrutierung von Immunzellen fördert, ist bemerkenswert. Allerdings sind die zellulären und molekularen Mechanismen, die dieser Achse nachgeschaltet sind, unbekannt. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist es, die zellulären und molekularen Wege zu entschlüsseln, durch die ein erhöhter systemischer VEGF-C Chemoresistenz und Metastasierung induziert. Konkret wollen wir (i) die Reaktion der Lungenmakrophagen auf erhöhtes systemisches VEGF-C und ihren Crosstalk mit Neutrophilen bestimmen; (ii) den Beitrag von mit PTX gebildeten myeloischen Zellen zum ECM-Remodeling und zur Tumorzellaussaat in der Lunge sowie die Rolle von ECM-Remodeling-Enzymen in diesem Prozess bewerten; (iii) untersuchen, ob die Mechanismen der PTX-induzierten Metastasierung mit anderen Chemotherapien gemeinsam sind. Diese Studie wird neue Erkenntnisse über die grundlegenden Mechanismen liefern, durch die die VEGF-C-VEGFR3-Signalübertragung die Entwicklung von metastasenfördernden Organ-Mikroumgebungen nach einer Chemotherapie begünstigt. Das langfristige Ziel dieser Studie ist es, neuartige Wege zu entwickeln, um pro-tumorigene und pro-metastatische Wirtsantworten auf Chemotherapie zu blockieren und damit die Wirksamkeit der aktuellen Behandlungsmodalitäten zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Dr. Yuval Shaked