Der Einfluss von HPV- und Chlamydien-(Ko-)-Infektionen auf die zelluläre Interaktion und Entwicklung der Plattenepithelmetaplasie in der zervikalen Transformationszone.

• Antragstellerin: Cindrilla Chumduri, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 466164375

Der Gebärmutterhals ist die erste Verteidigungslinie gegen das Eindringen von Krankheitserregern in den oberen weiblichen Genitaltrakt. Er besteht aus einer von einschichtigem Säulenepithel ausgekleideten Endozervix und einer von geschichtetem Plattenepithel ausgekleideten Ektozervix, die unter Bildung einer Übergangszone (TZ) ineinander übergehen. Die TZ ist prädisponiert für eine Plattenepithelmetaplasie, bei der das Plattenepithel das säulenförmige Epithel im Endozervikalbereich ersetzt. Chlamydien und humane Papillomaviren (HPV) gehören zu den weit verbreiteten Erregern, die den Gebärmutterhals infizieren. Aktive metaplastische Veränderungen der TZ sind mit einem erhöhten Risiko einer HPV-Infektion und der Entwicklung von Neoplasien verbunden. Darüber hinaus werden Koinfektionen mit Chlamydien und HPV bei Gebärmutterhalskrebspatientinnen häufiger beobachtet. Trotz dieser klaren Assoziationen gibt es bis heute keine systematischen Analysen zur erhöhten Anfälligkeit der TZ für Infektionen, zur Induktion von Plattenepithelmetaplasien in der TZ und zur Auswirkung von Infektionen auf die TZ-Nische. Unsere kürzlich durchgeführte Studien mit neu-entwickelten humanen Organoiden des Gebärmutterhalses, Mausmodellen, lineage tracing, Einzelzellsequenzierung, Einzelmolekül-RNA-in-situ-Hybridisierungen zeigten, dass Vitamin-A-Mangel die zelluläre Zusammensetzung im Mikroumfeld des Gebärmutterhalsgewebes stark verändert und zur Entwicklung von Plattenepithel-Metaplasien beiträgt. Zudem zeigte die Analyse von HPVE6E7-, Chlamydien- und Co-Infektion unter Verwendung zervikaler Organoide eine synergistische Veränderung der zellulären Signalübertragung im zervikalen Epithelgewebe. In diesem Antrag sollen die beiden interdisziplinären Forschungsbereiche der Gewebehomöostase und der epithelialen angeborenen Reaktion auf Infektionen gemeinsam untersucht werden, um (1) die Signalwege zwischen dem epithelialen und stromalen Kompartiment während der Vitamin-A-Diät-induzierten Plattenepithelmetaplasie aufzuklären und (2) die Modulation des Immunkompartiments und seine Rolle bei der Entwicklung von Plattenepithelmetaplasie zu verstehen. Weiterhin soll analysiert werden, wie (3) HPV-Persistenz Chlamydieninfektionen beeinflusst und zur Entwicklung von Plattenepithelmetaplasie prädisponiert und (4) welche zellulären und molekularen Veränderungen zwischen Vitamin-A-induzierter Plattenepithel-Metaplasie und Infektionen gemeinsam oder unterschiedlich sind. Diese Studie wird Einblicke in grundlegende Prinzipien darüber geben, wie Vitamin-A-Mangel und (Co-)Infektionen ein spezifisches stromales und immunologisches Mikroumfeld für die Etablierung von Infektionen und Erkrankungen des Gebärmutterhalses bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen