Parkin-abhängige Mechanismen der Mitochondrien-Schädigung und daraus resultierende Neuroinflammation in Modellsystemen der Parkinson-Erkrankung.

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten Culmsee
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 465484942

Morbus Parkinson ist durch die fortschreitende Degeneration dopaminerger Neurone gekennzeichnet und die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Die Akkumulation von alpha-Synuclein (aSYN) in Lewy-Körperchen gilt als ein wesentliches Merkmal der Parkinson-Pathologie, aber wie aSYN zur Neurodegeneration beiträgt ist weitgehend unbekannt. Die E3-Ubiquitin-Ligase Parkin ist ein weiteres Risikogen der Parkinson-Erkrankung und wesentlich beteiligt an der Qualitätskontrolle von Mitochondrien. Parkin-Dysfunktion führt zur Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen und geschädigten Mitochondrien, die zur Neurodegeneration und Neuroinflammation beitragen können. Wie eine Parkin-Dysfunction zur aSYN-abhängigen Mitochondrienschädigung führt und über welche Mechanismen dann Neurodegeneration und Neuroinflammation voranschreiten, ist bisher nicht bekannt. Im beantragten Projekt werden wir die Rolle von Parkin in der aSYN Neurotoxizität und der damit engverbundenen Neuroinflammation in vitro und in vivo näher charakterisieren.In vivo untersuchen wir entsprechende Mechanismen in einem Mausmodell der Parkinson-Pathologie in Wildtyp, Parkin-überexprimierenden und Parkin-knockout Maüsen, die intrazerebrale Injektionen von aSYN erhalten. Für die Analyse der molekularen Mechnanismen und der zellulären Effekte auf Neurone und Gliazellen ziehen wir in vitro und ex-vivo Systeme heran, darunter Primär- und Mischkulturen von Neuronen, Mikroglia und Astrozyten, Hirnschnittkulturen und auch humanen dopaminergen Neuronen und Mikroglia aus mesenzephalen Stammzellen bzw. induzierten pluripotenten Stammzellen.Wir gehen davon aus, dass Parkin die aSYN Toxizität abmildern kann, indem geschädigte Mitochondrien in der zellulären Qualitätskontrolle eliminiert werden. So sollten Neurodegneration und neuroinflammtorische Prozesse durch Parkin abgemildert werden, während der Verlust von Parkin diese pathologischen Prozesse aufgrund der aSYN-Toxizität wesentlich verstärken sollte. Zentrale Endpunkte sind daher vor allem molekulare Mechanismen des dopaminergen neuronalen Zelltods und der Neuroinflammation in vitro sowie Dopaminspiegel, pathologische Hirnveränderungen und funktionelle Störungen in vivo. Wir erwarten neue Erkenntnisse zur Rolle des Parkin in der aSYN-vermittelten Mitochondrienpathologie und den damit verbundenen neurodegenerativen und neuroinflammatorischen Prozessen. Der Zusammenhang zwischen Parkin, aSYN, Dopaminstoffwechsel, Mitochondrienpathologie und Mitoflammation sind so umfassend im Vergleich der in vitro- und in vivo Modellsysteme noch nicht beschrieben worden und eröffnen neue Erkenntnisse zu den Pathomechanismen bei Morbus Parkinson einschließlich möglicher neuer therapeutischer Angriffspunkte.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Polen
• Kooperationspartnerin: Professorin Agata Adamczyk, Ph.D.