Die Bluthirnschranke als Target für mentale Resilienz und Suszeptibilität

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Susann Schweiger; Dr. Marta Segarra
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie ; Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462506723

Chronische Stressbelastung kann zur Entwicklung von Depressionen führen. Viele Menschen erholen sich nach chronischer Stressbelastung allerdings zügig wieder und zeigen keine pathologischen Symptome, sie verhalten sich resilient. In einem Mausmodell zeigen etwa 20 % der Mäuse nach chronisch-sozialem Stress resilientes Verhalten. In einer longitudinalen Analyse von Tieren, die chronisch sozialem Stress ausgesetzt wurden, haben wir gefunden, dass Verhalten an verschiedenen Zeitpunkten nach dem Stress weniger ein statisches Bild als eine dynamische Entwicklung darstellt, die zwischen Dekompensation und Resilienz schwankt. Die molekularen Mechanismen, die zu resilientem oder suszeptiblen Verhalten führen, sind größtenteils unklar.Die Bluthirnschranke ist eine Barriere zwischen dem vaskulären System und dem Hirnparenchym. Sie schützt das zentrale Nervensystem vor Substanzen, die das Hirnparenchym schädigen könnten. Eine intakte Bruthirnschranke scheint bei der Abwehr von Krankheit eine entscheidende Rolle zu spielen. Eine erhöhte Durchlässigkeit der Bluthirnschranke wurde in suszeptiblen Tieren nach chronischer Stressexposition gefunden, sowie auch in Tiermodellen für Depression. Die Bluthirnschranke besteht aus eng verknüpften Zell-Zellkontakten zwischen den Endothelzellen, die die Gefäße auskleiden, sogenannten tight-junctions. Die mTOR (mechanistic target of rapamycin) Kinase, die Matrix-Metallo-Proteinase 9 (MMP-9) und der vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) sind Schlüsselmoleküle in der Regulation der tight junctions. In vorläufigen Analysen haben wir eine substantielle Erhöhung der VEGF-A Expression nach Stress gefunden. Außerdem haben wir gesehen, dass sich der Anteil resilienter Tiere nach chronisch-sozialem Stress nach Gabe des mTOR Inhibitors Rapamycin signifikant von 17 % ohne auf 50 % mit Rapamycin Behandlung erhöht. Beide Befunde deuten auf eine fundamentale Rolle der genannten Moleküle bei der Entwicklung von Stress-Suszeptibilität hin. Wir vermuten, dass eine Inhibition der Moleküle, ähnlich wie beim Rapamycin, zu einer signifikanten Beschleunigung des Erholungsprozesses nach chronisch-sozialem Stress führt.Wir werden Tiere chronisch-sozialem Stress aussetzen und systematisch die drei genannten Moleküle (mTOR, MMP-9 und VEGF-A) mit spezifischen Inhibitoren inhibieren. Über eine longitudinale Verhaltensanalyse werden wir suszeptibles und resilientes Verhalten in den Tieren zu verschiedenen Zeitpunkten untersuchen. Diese Daten werden wir dann mit Tracer-Experimenten und KleintierMRT Analysen, die genutzt werden, um die Funktionsfähigkeit der Bluthirnschranke zu untersuchen, verbinden.Unsere Analysen werden zeigen, wie stark die Bluthirnschranke die Entwicklung von resilientem Verhalten nach chronisch-sozialem Stress beeinflusst und ob eine Inhibition der drei Schlüsselmoleküle mTOR, MMP-9 und VEGF-A als Intervention zur Vermeidung von aversiven Stressreaktionen auch im Menschen benutzte werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Amparo Acker-Palmer