Entschlüsselung der Biologie myxopapillärer Ependymome

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Schüller
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462470667

Die Klassifikation von ZNS Tumoren basiert traditionell auf histologischen Merkmalen. Zu den neuartigen Ansätzen gehört die Erstellung globaler DNA-Methylierungsprofile als ein sehr zuverlässiges Instrument zur Identifizierung biologisch und klinisch unterscheidbarer Entitäten und Subgruppen. Bis heute umfassen sowohl die histologische als auch die epigenetische Definition des myxopapillären Ependymoms (MPE) Fälle mit einem langfristigen progressionsfreien Überleben (PFS), aber auch Fälle mit einem frühen Rezidiv und Metastasen. Molekulare Tumortreiber oder Tumormarker sind für diese Entität völlig unbekannt. Ziel des Projekts ist daher ein robustes, klinisch relevantes Klassifikationssystem, ein vertieftes biologisches Verständnis und die Entwicklung geeigneter Modellsysteme für MPE. Eigene Vorarbeiten an einer kleineren Serie haben ergeben, dass der Transkriptionsfaktor HOXB13 bei allen MPE stark positiv ist, nicht aber bei anderen Rückenmarkstumoren. HOXB13 könnte daher als potenter Marker dienen und suggeriert HOXB13-positive Zellen im Rückenmark als Tumorursprung. Darüber hinaus weisen unsere Vordaten auf zwei verschiedene MPE Subgruppen hin, die signifikante Unterschiede in Bezug auf Alter, MGMT Promotormethylierung, globale DNA Methylierung, Morphologie und PFS aufweisen.Im ersten Schritt dieses Projekts werden wir unsere Kohorte auf 200 epigenetisch definierte MPE erweitern. Neben dem globalen DNA-Methylierungsprofil werden unsere Analysen MGMT Promotormethylierung, Morphologie, Markerexpression, Kopienzahlveränderungen sowie detaillierte klinische Annotationen umfassen. Diese Daten werden wir dann nutzen, um biologisch unterschiedliche Tumoruntergruppen zu definieren und um ihre klinische Bedeutung zu bestimmen. Zudem wird eine Auswahl von MPE einer RNA- und Exomsequenzierung unterzogen, um potenzielle Tumortreiber zu identifizieren und globale Genexpressions- und Signalwege zu verstehen. Die genaue Frequenz der am häufigsten vorkommenden rezidivierenden Veränderungen wird dann durch gezielte Ansätze in der gesamten Serie von 200 MPE bestätigt. Schließlich werden wir potenzielle Tumortreiber in vitro und in vivo funktionell validieren. Primärkulturen werden aus Vorläuferzellen des lumbalen Rückenmarks von Hoxb13-cre::lslRFP-Mäusen angelegt. Solche Zellen, die durch ihre RFP-Expression erkannt und angereichert werden können, werden durch lentivirale Konstrukte manipuliert, um potenzielle Tumortreiber überzuexprimieren, Tumorsuppressoren zu deletieren und ihr Wachstum in vivo zu bestätigen.Die Ergebnisse dieses Projekts sollen Ärzte zukünftig in die Lage versetzen, den Bedarf an enger Überwachung und adjuvanter Therapie genauer vorherzusagen. Zudem sollen neuartige Modellsysteme, die auf tumortreibenden genetischen Veränderungen basieren, ein erweitertes Verständnis des Tumorwachstums sowie präklinische Studien zur gezielten Prävention oder Therapie von Tumorrezidiven und Metastasen ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen