Einfluss intratumoraler Heterogenität auf tumorgerichtete Immunantworten beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

• Antragsteller: Dr. Malte Carl Rörden
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 462309583

T-Zell-basierte Immuntherapien haben die Behandlung des Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms und einer Vielzahl weiterer Krebserkrankungen revolutioniert. Das Ansprechen auf diese Therapien ist jedoch auf eine Untergruppe von Patienten begrenzt und die Determinanten effektiver anti-Tumor Immunantworten sind bislang nur unvollständig verstanden. Die immunvermittelte Tumorabwehr beruht u.a. auf der Erkennung tumorassoziierter Neoantigene. Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass die Neoantigen-Architektur innerhalb eines Tumors einen unmittelbaren Einfluss auf die Effektivität tumorgerichteter Immunantworten hat: Während homogene Tumoren mit klonaler Neoantigenarchitektur durch eine inflammatorische Tumorumgebung und ein gutes Ansprechen auf Immuntherapien gekennzeichnet sind, zeigen Tumoren mit hoher intratumoraler Heterogenität (ITH) eine geringe Immuninfiltration und sprechen schlecht auf Immuntherapien an. Bislang ist jedoch unklar, auf welche Weise ITH die Immunantwort beeinträchtigt. Ein besseres mechanistisches Verständnis könnte hierbei nicht nur eine präzisere Vorhersage des Therapieansprechens, sondern auch die Entwicklung neuer Strategien zur Stärkung von Immunantworten gegen heterogene Tumoren ermöglichen.Ziel des Projekts ist es, die zugrundeliegenden Mechanismen des Einflusses der ITH auf tumorgerichtete Immunantworten bei NSCLC zu untersuchen. Da ITH ein Ausdruck der natürlichen Ko-Evolution von Tumor und Immunsystem und somit ein dynamischer Prozess ist, stellen in vivo Tumormodelle das optimale Setting zur Untersuchung diese Fragestellung dar. Der Einfluss von ITH soll daher in gentechnisch veränderten NSCLC Mausmodellen (GEMM) mit definierten ITH-Graden untersucht werden: Ausgehend von einem etablierten GEMM (basierend auf einer KRAS-Mutation und einem induzierbaren Knockout von p53), ermöglichen rekombinante, lentivirale Vektoren ein sporadisches Tumorwachstum zu initiieren und gleichzeitig einzelne oder multiple Neoantigene in diese einzubringen. Verschiedene Vektorkombinationen ermöglichen die Modellierung verschiedener ITH-Grade. In diesen GEMM sollen zunächst Dynamik und funktionelle Eigenschaften spontaner, tumorgerichteter Immunantworten in Abhängigkeit vom Ausmaß der ITH untersucht werden. Zudem soll untersucht werden, zu welchem Zeitpunkt und an welcher Stelle die Immunantwort durch eine hohe ITH beeinträchtigt wird. Basierend auf den Ergebnissen soll anschließend geprüft werden, ob gezielte therapeutischer Interventionen, u.a. Peptidvakzinierungen, den negativen Einfluss einer hohen ITH zu überwinden vermögen. Das Projekts wird ein detailliertes mechanistisches Verständnis der Dynamik und der involvierten Immunzellen, die an der Vermittlung der Immunevasion bei Tumoren mit hoher ITH beteiligt sind, ermöglichen. Dies wird die Entwicklung neuer Strategien zur Stärkung tumorgerichteter Immunantworten bei heterogenen Tumoren ermöglichen, um die Ansprechrate von Krebspatienten auf Immuntherapien zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Stefani Spranger, Ph.D.