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Projekt
Bestimmung des immunogenen Potenzials von Ferroptose zur Verbesserung der Effektivität von Immuntherapien für Lebertumore
Antragstellerin
Dr. Linda Hammerich
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704718
Ferroptose ist eine erst vor kurzem entdeckte Form des Zelltods, die in vielen Erkrankungen, darunter auch Krebs, dysreguliert zu sein scheint. Es gibt bereits Hinweise darauf, dass Ferroptose immunogener ist als andere Formen des Zelltods, was in der Krebstherapie von Nutzen sein könnte. Wir untersuchen daher die Immunogenität von Ferroptose im Kontext von Lebertumoren, für die dringend neue und effektivere Therapien gebraucht werden. Primäre Lebertumore - hauptsächlich hepatozelluläre Karzinome (HCC) und intrahepatische Cholangionkarzinome (CCA) - treten typischerweise in Patienten mit chronischen Lebererkrankungen auf und stellen zurzeit die viert-häufigste Ursache von Krebs-bedingten Todesfällen weltweit dar. In den letzten Jahren haben Immuntherapien für die Behandlung vieler verschiedener Krebsarten zunehmend an Bedeutung gewonnen, jedoch sprechen Lebertumore bisher eher schlecht auf diese Therapien an. Immer mehr Studien zeigen, dass der Erfolg einer Immuntherapie sehr davon abhängt ob ein Tumor einen entzündlichen Phänotyp mit hoher Infiltration von gegen den Tumor gerichteten T-Zellen aufweist. Dementsprechend haben Therapien, die eine Infiltration von Tumor-reaktiven T-Zellen induzieren können, ein hohes Potenzial, die Wirksamkeit von Immuntherapien zu verbessern. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass die Induktion von immunogenem Zelltod zur Freisetzung von Immunstimulantien führt, die eine tumor-spezifische Immunantwort auslösen können. Ferroptose ist eine Eisen-abhängige Form des programmierten Zelltods, die immunogenes Potenzial zu haben scheint und daher für die Verbesserung von Immuntherapien ausgenutzt werden könnte. Während die molekularen Signalwege, die in der Regulation von Ferroptose involviert sind, bereits bekannt sind, sind die Rolle von Immunzellen in einer ferroptotischen Umgebung und der Einfluss von Ferroptose auf das Immunsystem bisher nicht ausreichend verstanden. In diesem Projekt möchten wir daher die immunologischen Auswirkungen von Ferroptose im Kontext des Leberkrebses untersuchen und wie diese zur Verbesserung der Effektivität von Immuntherapien ausgenutzt werden können. Dafür werden die Mechanismen, wie Ferroptose eine Immunantwort auslösen kann, in in vitro Kulturen und in vivo Mausmodellen für Lebertumore untersucht. Die immunologischen Veränderungen, die durch Ferroptose ausgelöst werden, werden mit innovativen Multiplex-Technologien (Spektral-Durchflusszytometrie, Imaging Massenzytometrie) analysiert und basierend auf den Ergebnissen werden Kombinationstherapien der Ferroptose-Induktion mit Checkpoint-Inhibitoren entwickelt und getestet. Zudem sollen die präklinischen Daten anhand humaner Blut- und Leberproben von Patienten mit Lebertumoren validiert werden, um so die Translation der Ergebnisse in klinische Studien zu erleichtern. Die Ergebnisse unserer Studie können dann genutzt werden, um Ferroptose in neue therapeutische Strategien für HCC und CCA einzubinden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
