Detailseite
Projekt
Zeb1-vermittelte Mechanismen der EMT-assoziierten Ferroptose-Empfindlichkeit
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Thomas Brabletz; Dr. Simone Brabletz
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704629
Zeb1-vermittelte Mechanismen der EMT-assoziierten Ferroptose-Empfindlichkeit Ferroptose ist ein hochkonservierter Zelltodweg, der auf einer durch Eisen und Sauerstoffradikale vermittelten Peroxidation von Phospholipiden beruht. Wichtig ist, dass diese Phospholipide aus bestimmten Arten von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFAs) bestehen müssen. Im Gegensatz zur Apoptose, dem wichtigsten Todesweg in differenzierten Zellen (z. B. Epithelzellen), kann die Ferroptose vor allem in undifferenzierten Zellen und Zellen mit einem (teilweisen) mesenchymalen Phänotyp durchgeführt werden. In Krebszellen wird dieser Phänotyp häufig durch die Aktivierung des epithelial-mesenchymalen Transitions-Programms (EMT) erworben und ist mit hoher Metastasierungskompetenz und Therapieresistenz verbunden. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass der EMT-aktivierende Transkriptionsfaktor Zeb1 den PUFA-Gehalt über die Aktivierung der zentralen Enzyme Fettsäure-Desaturase 2 (FADS2) und Elongation der sehr langkettigen Fettsäure 5 (ELOVL5) stark erhöht, während er die entgegenwirkenden einfach ungesättigten Fettsäuren (MUFAs) durch direkte Unterdrückung der Stearyl-Co-A-Desaturase 1 (SCD) und der Fettsäuresynthase (FASN), die für die MUFA-Synthese entscheidend sind, verringert. Die pharmakologische Hemmung von SCD sensibilisierte Krebszellen mit einem (partiellen) mesenchymalen Phänotyp für die Ferroptose in einer von Zeb1 abhängigen Weise, was auf weitere Funktionen von Zeb1 für die Erhöhung der Ferroptose-Sensitivität hindeutet. In diesem Zusammenhang haben wir festgestellt, dass Zeb1 an der Aufnahme von Eisen beteiligt ist, welches bei der Lipid-Peroxidation eine wichtige Rolle spielt. Zeb1 führte zu einer Verringerung des klassischen Eisen-Importfaktors Transferrin-Rezeptor 1 (TfR1), induziert aber die Expression der kurzen Spleißvariante von CD44, eines neu beschriebenen Eisenimport-Rezeptors spezifisch für mesenchymale Zellen. In der zweiten Förderperiode wollen wir die Bedeutung dieser spezifischen Spleißvariante, CD44s, für die Eisenaufnahme und die Ferroptose-Sensitivität nachweisen und unsere Erkenntnisse nutzen, um mögliche Therapiekombinationen zu entwickeln, die auf die Eisenaufnahme und die MUFA-Synthese abzielen, mit dem Ziel die Ferroptose-Aktivierung als therapeutische Strategie gegen hochaggressive Krebsarten zu induzieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
