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Projekt
Eisen-induzierte Ferroptose der Bauchspeicheldrüse: Entschlüsselung der zugrunde liegenden Mechanismen und klinischen Implikationen für Eisenspeicherkrankheiten
Antragstellerin
Professorin Dr. Martina Muckenthaler
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461704553
Ferroptose ist durch die eisenabhängige Oxidation von mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA)-haltigen Phospholipiden und die Akkumulation von Lipidperoxiden in Zellmembranen gekennzeichnet. Eisen hat sowohl redoxabhängige als auch redoxunabhängige Funktionen im Ferroptoseprozess. Unsere Forschung zielt darauf ab, die Mechanismen zu identifizieren, wie eine Eisenanreicherung bei Patienten mit Hämochromatose Ferroptose verursacht und selektiv Organschäden und Letalität induziert. Wir untersuchen an FpnC326S/C326S-Mäusen, warum die Bauchspeicheldrüse empfindlich für eiseninduzierte Ferroptose ist und die Leber trotz ähnlicher Eisenkonzentrationen resistent ist. In der letzten Förderperiode haben wir gezeigt, dass die Anfälligkeit der pankreatischen Azinuszellen für Ferroptose (im Vergleich zu Hepatozyten) durch ihre reduzierte Fähigkeit erklärt wird, Eisen über Ferroportin zu exportieren, was zu einem Netto-Anstieg des nicht-Transferrin-gebundenen Eisens (NTBI) führt und damit eine erhöhte Herausforderung für den geringen ROS-Puffer darstellt, der typisch für die Bauchspeicheldrüse ist. In Zusammenarbeit mit SPP2306-Partnern haben wir gezeigt, dass Eisenansammlung im Pankreas einen epithelialen zu mesenchymalen Übergang (EMT) und Lipidomveränderungen auslösen kann, die zur erhöhten Empfindlichkeit für Ferroptose beitragen können. Unsere Daten zeigen weiterhin, dass Gpx4, ein prominenter Inhibitor der Ferroptose, im mit Eisen beladenen Pankreas herunterreguliert ist. In der zweiten Förderperiode zielen wir nun darauf ab, das Zusammenspiel von GPX4 und Eisenhomöostase besser zu verstehen. Wir werden neue Mausmodelle (pankreatische GPX4-Defizienz und -Überexpression in FpnC326S/C326S Mäusen) generieren, um die genaue Rolle von Gpx4 im Kontext der eiseninduzierten Ferroptose zu validieren. Wir werden weiterhin untersuchen, ob eine Vitamin-E-Ergänzung in der Nahrung, die, wie zuvor gezeigt wurde, den GPX4-Mangel in Leber und hämatopoetischem System kompensieren kann, FpnC326S/C326S-Mäuse vor eiseninduzierter Ferroptose in der Bauchspeicheldrüse schützt. Schließlich werden wir Mechanismen erforschen, die für die verringerten Gpx4-Spiegel im eisenbeladenen FpnC326S/C326S-Pankreas verantwortlich sind, mit dem Ziel, Ansätze für eine pharmakologische Modulation zu identifizieren. Insgesamt werden wir aufklären, wie Eisenüberladung organspezifische Ferroptose auslöst und neuartige Mechanismen identifizieren, wie das betroffene Organ vor eiseninduzierter Toxizität und Ferroptose geschützt werden kann. Wir erwarten, dass dieses Wissen den Weg für die Entwicklung therapeutischer Strategien zur Vorbeugung von Pankreasdysfunktionen bei Eisenüberlastungserkrankungen ebnet.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
