Zelluläre Interaktionen in Lebermetastasen gastrointestinaler Tumoren: Multimodale Analyse von Invasion und Metastasierung.

• Antragstellerin: Dr. Natalie Geyer
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 460567311

Trotz rasanter Entwicklungen in der Onkologie ist die Prognose für Patienten mit Pankreaskarzinom weiterhin schlecht. Eine Ursache sind Fernmetastasen, die häufig bereits bei Erstdiagnose vorliegen, wobei die Leber führendes Zielorgan ist. Trotz der großen klinischen Bedeutung von Pankreaskarzinom Lebermetastasen (PCLM) ist wenig über die biologischen Grundlagen der Tumorzellinvasion in die Leber bekannt. In primären Pankreastumoren wurde gezeigt, dass Zellinteraktionen zwischen Tumorzellen und dem Tumorstroma großen Einfluss auf die Aggressivität des Tumors haben. Dahingegen ist über Zellinteraktionen in PCLM sehr wenig bekannt. Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist es, Interaktionen zwischen Tumorzellen und ihrer Umgebung in PCLM auf dem Niveau einzelner Zellen zu charakterisieren. Dazu werden Sequenzierungsmethoden eingesetzt, die das Transkriptom einzelner Zellen innerhalb ihres Gewebeverbands analysieren (single cell RNA sequencing, sc-RNA seq). In preliminären Experimenten habe ich einen umfassenden Zellatlas der Invasionsfront Turiner PCLM erstellt, der sowohl Tumor- als auch Leberzellpopulationen abbildet. In Zusammenarbeit mit Bioinformatikern hat das gastgebende Labor eine Methode entwickelt (CIM-seq), die es erlaubt, Zellinteraktionen in komplexen Geweben zu identifizieren. Dazu werden Zellaggregate, die während der Gewebedissoziierung anfallen, mitsequenziert. Durch Vergleich des Transkriptoms der Aggregate mit dem von Einzelzellen wird die Zusammensetzung der Aggregate entschlüsselt. Mit CIM-seq von murinen PCLM konnte ich zeigen, dass eine Tumor-Subpopulation starke Interaktionen mit Tumor-infiltrierenden neutrophilen Granulozyten eingeht. Meine preliminären Daten unterstreichen jedoch in erster Linie, dass CIM-seq verwendet werden kann, um komplexe Zellinteraktionen in Metastasen zu identifizieren. Im ersten Teil des vorliegenden Projekts werde ich den begonnen Atlas von Zell-Zell Interaktionen in murinen PCLM vervollständigen, um auch selten vorkommende Interaktionen abzubilden. Anschließend werde ich die Ergebnisse mithilfe von RNA in situ Hybridisierung und Immunhistochemie in Proben humaner PCLM Patienten validieren. Im zweiten Teil des Forschungsprojektes werde ich den funktionellen Einfluss ausgewählter Signalwege auf Tumor-Stroma-Interaktionen in PCLM untersuchen. Dazu werde ich gentechnisch veränderte Mausmodelle einsetzen und mich zunächst auf die Aktivität des Hedgehog Signalweges fokussieren, der der zentralen parakrinen Tumor-Stroma-Interaktion zugrunde liegt. Langfristig plane ich, ein CRISPR/Cas9-basiertes Mausmodel zu etablieren, mit dem ich den Einfluss weiterer Signalwege auf die Invasion und Aggressivität von PCLM untersuchen kann. Meine Erwartung ist, dass die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes wichtige Einsichten in die Invasion von Pankreaskarzinomzellen in die Leber bringen. Das Projekt hat damit das Potenzial, zur Entwicklung neuer Therapiestrategien für PCLM beizutragen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Marco Gerling