Prädiktive Modelle des biologischen Verhaltens von pankreatobiliären Neoplasmen mittels integrativer molekularer Analyse ihrer Vorläuferläsionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Irene Esposito; Professor Dr. Gunnar Klau; Dr. Friederike Opitz
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458954009

Pankreatobiliäre (PB) Neoplasien stellen eine Gruppe von biologisch aggressiven Tumoren mit einer schlechten Prognose dar. In den letzten Jahren wurden die genomische und transkriptomische Landschaft der PB-Karzinome charakterisiert und molekulare Subtypen wurden definiert. Da es nur wenige bekannten prädisponierende Faktoren gibt, scheint die Früherkennung bei PB-Karzinomen der wirksamste Ansatz zur Verbesserung der Prognose zu sein, wohingegen Primärpräventionsmaßnahmen nur begrenzte Relevanz aufzeigen. Von großer Bedeutung ist daher eine umfassende Charakterisierung der genetischen Landschaft von PB-Vorläufern, um einerseits deren molekulare Entwicklung zu invasiven Karzinomen aufzudecken und andererseits Prädiktoren für biologisches Verhalten in den frühen Stadien der Krankheitsentstehung zu identifizieren. In diesem Projekt ist unser Ziel, die molekularen Grundlagen des heterogenen biologischen Verhaltens von Pankreas- und Gallengangskarzinomen zu entschlüsseln, indem wir ihre bekannten und vermeintlichen Vorläuferläsionen isolieren und sie von ihrer Entstehung bis zur Invasion charakterisieren. Mit Hilfe etablierter und neu entwickelter Methoden, die auf menschlichem Gewebe basieren, sollen das Pankreas- und das Gallengangkarzinom als Modell für ein Konzept der Tumorentstehung verwendet werden, das eine bessere Früherkennung und gezielte Therapieansätze ermöglicht. Hierfür werden klinisch und morphologisch gut charakterisierte menschliche Gewebekollektive verwendet, um reine Zellpopulationen aus verschiedenen normalen Gewebekompartimenten und Vorläuferläsionen (präinvasive Läsionen) zu generieren, die dann einer genomischen und transkriptomischen Charakterisierung unterzogen werden. Die aus Vorläuferläsionen verschiedener Patienten gewonnenen Ergebnisse werden miteinander und als gematchte Paare mit den begleitenden invasiven Tumoren und ihren Lymphknoten- und hämatogenen Metastasen verglichen, um mit Hilfe eines bioinformatischen Ansatzes Risikoprofile von Krebsvorläufern zu identifizieren, die das biologische Verhalten eines bestimmten Tumors vorhersagen. Organoide aus humanen Gewebe werden für Genomeditierungs- und Gen-Knock-down-Experimente verwendet, um die funktionelle Bedeutung der vorhergesagten Treiberereignisse zu beurteilen. Schließlich werden Gewebe- und flüssigkeitsbasierte Ansätze eingesetzt, um den Wert identifizierter relevanter molekularer Marker in vivo in retrospektiven und prospektiven Serien zu ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen