Exom-Sequenzierung für Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die mit Biologika behandelt wurden

• Antragsteller: Professor David Ellinghaus, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458902672

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) stellen eine Gruppe von schubförmig verlaufenden und bisher nicht heilbaren immunvermittelten Erkrankungen dar. Mäßig bis schwere Formen von CED werden häufig mit therapeutischen Antikörpern (Biologika) behandelt, hauptsächlich mit Tumornekrosefaktor- (TNF-) Inhibitoren (wie z.B. Infliximab oder Adalimumab). Kürzlich zeigte eine internationale multizentrische klinische Studie, dass Vedolizumab bei der Erzielung einer klinischen Remission Adalimumab überlegen ist; allerdings wurde "nur" bei maximal 32% der Patienten mit CED eine klinische Remission erreicht.Obwohl genomweite Assoziationsstudien (GWAS) unser Verständnis der Pathogenese bei CED durch die Identifizierung von krankheitsassoziierten genetischen Varianten verbessern konnten, ist eine Nutzbarkeit dieser Varianten als Marker für eine personalisierte Medizin (PM) begrenzt. Wir nehmen an, dass die Identifizierung von proteinkodierenden Varianten, die mit dem Ansprechen auf eine Therapie mit einem Biologikum assoziiert sind, ein enormes Potenzial hat, zur Entwicklung neuer personalisierter Ansätze bei der Behandlung von CED beizutragen. Als Proof-of-Principle-Studie haben meine Kollegen und ich vor Kurzem eine Whole-exome-sequencing (WES) Studie an insgesamt 216 anti-TNF-naiven Patienten mit CED durchgeführt, die eine Therapie mit Infliximab erhielten. Wir identifizierten fünf proteinkodierende Varianten, die mit einer primären Nonresponse (PNR) auf Infliximab assoziiert waren (darunter rs2228273 in ZNF133 mit P=6,49×10-7; OR [95% CI] = 11,94 [3,8-37,4]). Darüber hinaus war die Vorhersagekraft eines kombinierten PNR-Vorhersagemodells, das genetische und klinische Variablen einschloss, dem Modell, das nur genetische Variablen oder nur klinische Variablen einschloss, überlegen.Hiermit beantragen wir die Finanzierung von WES Experimenten für 773 Patienten mit CED aus den Studien RUNcd (Direktvergleich Ustekinumab/TNF-Inhibitoren) und VEDOibd (Direktvergleich Vedolizumab/TNF-Inhibitoren) zur Untersuchung der funktionellen genetischen Basis einer Response/Non-Response bei IL12/IL23- (Ustekinumab), α4β7-Integrin- (Vedolizumab) und TNF- (Infliximab oder Adalimumab) Inhibitoren. Die neugewonnenen WES-Daten werden mit bereits vorliegenden WES-Daten von weiteren 1219 CED Patienten aus dem BioCrohn- (Direktvergleich Infliximab/Adalimumab) sowie dem BioColitis-Register (Direktvergleich Infliximab/Adalimumab) kombiniert. Unser Ziel ist es, genetische Marker zu identifizieren, die die individuelle Vorhersage des zu erwartenden Ansprechens auf eine Behandlung mit einem Biologikum unterstützen. Weiteres Ziel ist es, die (möglicherweise geschlechtsspezifische) funktionelle genetische Basis des Ansprechens auf Ustekinumab, Vedolizumab und Infliximab/Adalimumab detailliert zu charakterisieren, sowie mögliche kausale Zusammenhänge zwischen einem Therapie-Ansprechen und einer behandlungsbedingten Begleiterkrankung zu ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen