Entschlüsselung der molekularen pathophysiologischen Landschaft bei primären Immundefekten zur Verbesserung personalisierter medizinischer Ansätze.

• Antragsteller: Professor Dr. Bodo Grimbacher
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Humangenetik ; Klinische Immunologie und Allergologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458854985

Angeborene Defekte des Immunsystems (engl.: Inborn errors of immunity (IEI)) sind eine Gruppe heterogener Erkrankungen, bei denen die Reaktion des Immunsystems auf externe Krankheitserreger oder interne Selbstantigene beeinträchtigt ist. Dieser Verlust der Immunhomöostase kann bei bis zu 0,2% der Menschen auftreten und manifestiert sich nicht bei allen Personen gleichermaßen. Einige können leichte, einige mittelschwere und einige sehr schwere Phänotypen entwickeln, die von einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen bis zu lebensbedrohlichen Infektionen reichen und häufig mit Autoimmunität, Autoinflammation und Malignität kombiniert. In einigen IEI-Patienten kann ein monogener Defekt die Krankheit vollständig erklären, während bei anderen IEI-Patienten seltene genetische Varianten teilweise zur Pathogenese der Störung beigetragen (Risiko-Allele). In den letzten Jahren haben wir an den Universitätskliniken Freiburg und München mehr als 5,000 IEI-Patienten genotypisiert. Bei den meisten (3,500) dieser Patienten wurden alle Protein-kodierenden Gene des Genoms (~ 20.000) auf krankheitsverursachende Mutationen untersucht, während bei ca. 1,500 nur 50-150 Gene mittels Genpanel untersucht wurden. Die Ausbeute der genetischen Diagnose variierte je nach angewandter Methode, der Möglichkeit der funktionellen Charakterisierung und der Verfügbarkeit zusätzlicher Familienmitglieder, zwischen 20 und 40%. Eine genetische Diagnose hat einen wichtigen Einfluss auf das Patientenmanagement, da Patienten von einer gezielten Behandlung profitieren, die die Krankheitsprognose und die Lebensqualität erheblich verbessert. Daher besteht das erste Ziel dieses Projekts darin, unsere Bemühungen zur Genotypisierung fortzusetzen, indem das gesamte Exom bei den Patienten analysiert wird, die bisher noch nicht genotypisiert wurden oder die nach einer gezielten Gen-Panel-Analyse ein negatives Ergebnis hatten. Dies könnte auch zur Entdeckung neuer Gendefekte führen. Das zweite Ziel besteht darin, die Transkriptom-Profile wichtiger Zelltypen des Immunsystems bei IEI-Patienten mit unterschiedlichen monogenen Defekten zu untersuchen. Ein tieferes Verständnis der unterschiedlich betroffenen Zellpopulationen und veränderten Signaltransduktionswege wird dazu beitragen, gezieltere Therapien mit e.g. niedermolekularen Medikamenten oder biologischen Wirkstoffen zu entwickeln. Das dritte Ziel besteht darin, die Rolle des Darmmikrobioms als krankheitsmodifizierender Faktor in ausgewählten Kohorten von IEI-Patienten mit variabler Expressivität und/oder unvollständiger Penetranz zu untersuchen. Ein besseres Verständnis darüber, wie das Darmmikrobiom den Krankheitsverlauf und die Schwere der IEI moduliert, wird dazu beitragen, wirksamere therapeutische Optionen zu entwickeln und die Grenzen der derzeit bestehenden Behandlungsoptionen zu erweitern. Dieser Sequenzierantrag wird von acht bereits bewilligten Forschungsprojekten komplementiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Professor Dr. Stephan Ehl; Privatdozent Fabian Harald Hauck, Ph.D.; Professor Michele Proietti, Ph.D.; Privatdozentin Dr. Alla Skapenko; Professor Dr. Klaus Warnatz