Charakterisierung zellulärer Plastizität in der pankreatischen Insel von Na+-D-glucose cotransporter 1 (SGLT1) knockout Mäusen

• Antragstellerin: Daniela Zdzieblo, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458690406

SGLT1 ist ein Natrium-Glukose Kotransporter, der im Dünndarm exprimiert ist. Dort spielt SGLT1 die dominierende Rolle beim aktiven Transport der durch die Nahrung aufgenommenen Glukose und reguliert dadurch direkt die Blutglukosekonzentration. Neben dem Dünndarm ist SGLT1 auch in der Niere exprimiert. Hier ist SGLT1 an der Resorption von Glukose beteiligt. Basierend auf diesen beiden Funktionen, repräsentiert die pharmakologische Hemmung von SGLT1 eine interessante Behandlungsstrategie zur glykämischen Kontrolle in Diabetes Patienten. Verschiede Studien in den letzten Jahren belegen, dass SGLT1 neben dem Dünndarm und der Niere, in weiteren zahlreichen Organen vorhanden ist (z.B. das Herz, die Leber, das Gehirn oder die Pankreas). Organ-spezifische Funktionen sind jedoch bisher noch weitestgehend unverstanden. Eigene, kürzlich veröffentlichte Daten belegen, dass SGLT1 in der pankreatischen Insel für die Aufrechterhaltung der Inselintegrität essentiell ist. So konnte gezeigt werden, dass pankreatische Inseln in SGLT1 knockout Mäusen sowohl strukturelle Veränderungen als auch funktionale Einschränkungen aufweisen. Außerdem konnte belegt werden, dass weniger Insulin-sekretierende β- aber dafür mehr Glukagon-sekretierende α-Zellen in der Insel zu finden sind. Darüber hinaus ist auch deren klassische Anordnung in der Insel gestört. Kürzlich gewonnene Daten weisen darauf hin, dass eine De- und/oder Transdifferenzierung der β-Zellen der Grund für die Verschiebung derZellidentitäten sein könnte. Dies soll im vorliegenden Antrag genauer untersucht werden. Hierzu werden zelluläre Charakterisierungen in SGLT1 knockout Inseln durchgeführt. Außerdem wird untersucht, ob während der Entwicklung der Tiere regulatorische Programme derart verändert sind, dass es bereits im Embryo zu einer abweichenden Verteilung zellulärer Identitäten kommt. Um zugrundeliegende Mechanismen aufzeigen zu können, sind Transkriptomanalysen geplant. Im Hinblick auf die Funktion von SGLT1 im Rahmen der Blutglukosehomöostase, der Rolle im Rahmen einer Behandlungsstrategie für Diabetespatienten und der Assoziation zu Zellidentitätsveränderungen in der pankreatischen Insel, wird das vorgeschlagene Projekt dazu beitragen, ein umfassendes Verständnis der Rolle von SGLT1 in der Pankreas zu erzielen. Außerdem wird das Projekt wichtige Erkenntnisse liefern, die auf zugrundeliegende Mechanismen von Zellidentitätsveränderung in der pankreatischen Insel schließen lassen können. Abweichende oder sich dynamisch verändernde Zellidentitäten wurden kürzlich auch in diabetischen Inseln gezeigt. Man geht davon aus, dass der Verlust der β-Zellen zumindest teilweise auf De- oder Transdifferenzierungen basiert. Ein Umkehren dieses Prozesses stellt ein interessantes neues Konzept zukünftiger Therapien dar, was jedoch ein umfassendes Verständnis von Auslösern und zugrundeliegenden Mechanismen erfordert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen