Entschlüsselung der SARS-CoV-2 abhängigen Inflammasom-Aktivierung in myeloischen Zellen von COVID-19 Patienten (SICov)

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jan Rybniker, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Klinische Infektiologie und Tropenmedizin
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458687574

Die angeborene Immunität spielt bei der antiviralen Immunantwort und hyperinflammatorischen Syndromen von COVID-19 eine große Rolle, wobei derzeit unklar ist, welche viralen Komponenten hierfür verantwortlich sind. Wir haben erstmals zeigen können, dass das SARS-CoV-2 spike Protein (S-Protein) das NLRP3-Inflammasome sowie die Sekretion von Interleukin 1 beta (IL-1β), einem wichtigen pro-inflammatorischen Zytokin, in humanden Makrophagen induziert. Dies geschieht ausschließlich in Makrophagen von COVID-19 Patienten und nicht in solchen von SARS-CoV-2 naiven Kontrollpersonen. Zudem konnten wir zeigen, dass dieser Effekt auch bei rekonvaleszenten nach durchgemachter Erkrankung induzierbar ist. Transkriptomanalysen dieser Makrophagen lassen auf ein gewisses "Gedächtnis" der angeborenen Immunität schließen. Diese wichtigen Erkenntnisse zur Inflammasomaktivierung sollen nun in Monozyten von naiven sowie COVID-19 erkrankten in verschiedenen Stadien und Schweregraden umfassend analysiert werden. Longitudinale Untersuchungen werden Anstieg und Abfall der Inflammasomaktivierung mit dem klinischen outcome der Patienten korrelieren. Die Untersuchung mehrerer SARS-CoV-2 spezifische Antigene sowie Inflammasom-Surrogatmarker gepaart mit longitudinalen Transkriptomanalysen werden die Rolle dieses wichtigen pro-inflammatorischen Signalwegs entziffern. Unsere Analysen werden zeigen, ob eine frühe Inflammasomaktivierung mit dem Krankheitsverlauf korreliert und Inflammasommarker einen prädiktiven Wert besitzen. Der Hauptfokus liegt hierbei auf dem Zielantigen der meisten COVID-19 Impfkonstrukte (S-protein), so dass wichtige Daten zur Aktivierung des angeborenen Immunsystems bei erkrankten und auch nach zukünftigen SARS-CoV-2 Impfungen zu erwarten sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen