Untersuchung der Zell-intrinsischen Immunantwort und die Wirksamkeit von Interferonen gegen SARS-CoV2

• Antragsteller: Dr. Marco Binder
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458633830

Das neuartige Coronavirus, SARS-CoV2, ist ein Plus-Strang-RNA-Virus. Die Infektion mit RNA-Viren führt in der Regel zur Erkennung durch molekulare Sensoren des zelleigenen angeborenen Immunsystems, so genannte Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), vor allem aus der Familie der RIG-I-ähnlichen Rezeptoren (RLRs). RLRs lösen eine Signalkaskade aus, die zur Transkription, Produktion und Sekretion von inflammatorischen Zytokinen (über den Transkriptionsfaktor NFκB) und antiviralen Zytokinen, vor allem Typ-I- und Typ-III-Interferonen (IFNs) (über IRF3), führt. Zusätzlich führt eine starke Stimulation dieser antiviralen Pfade auch zur Induktion des Zelltods, wodurch möglicherweise Gefahrensignale (DAMPs) erzeugt werden, die Entzündungsprozesse im Gewebe weiter stimulieren. Im spezifischen Fall der SARS-CoV2-Infektion haben wir und andere gezeigt, dass das Virus (und nahe Verwandte) die Aktivierung von IRF3 und damit die Produktion von IFNs stark hemmt. Im Gegensatz dazu blockiert es nicht die Aktivierung von NFκB und die Induktion eines entzündlichen Transkriptionsprogramms. Diese selektive Blockade des antiviralen Zweiges der zellintrinsischen Abwehrwege führt zu einer stark verzerrten Immunantwort, die wahrscheinlich zur beobachteten Induktion eines entzündlichen "Zytokinsturms" beiträgt, der zusammen mit der direkten Gewebezerstörung durch virusinduzierte Zytopathie höchstwahrscheinlich die Grundlage der Immunhyperaktivierung bildet und schließlich zu der exzessiven Entzündung und Immunpathologie führt, die für COVID-19 charakteristisch sind. Wenn dies der Fall ist, spielen die angeborenen Immunreaktionen eher eine nachteilige Rolle bei der Entwicklung von COVID-19, und können die Virusvermehrung und -verbreitung nicht eindämmen. Ein denkbares Therapieschema könnte daher die pharmakologische Hemmung der PRR-Signalübertragung sein, wodurch die Produktion entzündlicher Zytokine verhindert und möglicherweise die Induktion des epithelialen Zelltods gedämpft wird. Die Kombination einer solchen Hemmung mit der Verabreichung exogener IFNs könnte eine hochwirksame zweigleisige therapeutische Option darstellen, die sich sowohl auf die virale Replikation als auch auf die entzündliche Basis COVID-19 auswirkt.In dem vorgeschlagenen Projekt werden wir die Signalwege charakterisieren, die an der Induktion des programmierten Zelltods und der Aktivierung entzündlicher Transkriptionsprogramme beteiligt sind. Wir werden die antivirale Wirksamkeit verschiedener IFN-Typen gegen SARS-CoV2 weiter untersuchen, einschliesslich des bislang wenig untersuchten Typ-I IFN-kappa. Die kollektiven Ergebnisse aus diesem einjährigen Forschungsprogramm werden uns dann bei der Einschätzung der Durchführbarkeit des vorgeschlagenen therapeutischen Ansatzes helfen und die Grundlage für längerfristige, vertiefende Studien zur antiviralen Immunität bei SARS-CoV2 bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen