Exomweite Burden-Analyse seltener Varianten bei Individuen mit einer Nephropathie vom Typ der dünnen Basalmembran

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Höfele
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458521101

Die Nephropathie vom Typ der dünnen Basalmembran (thin basement membrane nephropathy, TBMN) ist die häufigste Ursache für mikroskopische Hämaturie (MH) und wird bei ca. 1% der Allgemeinbevölkerung beobachtet. Neben der persistierenden MH kann auch eine geringe Proteinurie auftreten. Nierenbioptisch ist eine gleichmäßige Verdünnung der glomerulären Basalmembran (GBM) nachweisbar. Die GBM bei Erwachsenen ist aus einem Heterotrimer der Alpha-Ketten 3, 4 und 5 des Kollagen Typ IV aufgebaut, welche durch die Gene COL4A3, COL4A4 bzw. COL4A5 kodiert werden. Bei ca. 40% der TBMN-Patienten kann eine heterozygote pathogene Variante in COL4A3/COL4A4 nachgewiesen werden. Die TBMN wird autosomal-dominant vererbt, wobei eine reduzierte Penetranz beschrieben ist. In einer Studie mit 13 zypriotischen Familien mit TBMN konnten jedoch bei ca. 40% der Familienmitglieder mit einer heterozygoten pathogenen Variante in COL4A3/COL4A4 eine chronische Niereninsuffizienz und bei ca. 20% die Entwicklung einer terminalen Niereninsuffizienz beobachtet werden. Des Weiteren können Individuen mit einer heterozygoten pathogenen Variante in COL4A3/COL4A4 im Verlauf eine fokal-segmentale Glomerulosklerose entwickeln. Die TBMN ist daher keine benigne familiäre Hämaturie. Das Wissen um genetische Ursachen der TBMN kommt aus Untersuchungen, die sich auf die Analyse von COL4A3/COL4A4 und die Sequenzierung bestimmter Polymorphismen (single nucleotide polymorphisms) fokusierten und nicht aus exom-/genomweiten Burden-Analysen bzgl. seltener Varianten.Im Vergleich zur TBMN ist das Alport-Syndrom (AS) eine Erkrankung, die monogen vererbt wird und anfänglich durch MH sowie im Verlauf durch Niereninsuffizienz, pathognomonischen histologischen Nierenveränderungen und durch extrarenale Manifestationen wie Hochton-Schwerhörigkeit und Augenveränderungen (Lenticonus anterior) gekennzeichnet ist. Biallelische pathogene Varianten in COL4A3 und COL4A4 sind mit dem autosomal-rezessiven AS (ca. 15% der Fälle), hemizygote pathogene Varianten in COL4A5 mit der X-linked Form assoziiert.Das Ziel dieser Studie ist es, bei 300 Individuen ohne Hinweis auf AS aber mit klinisch-erhobener TBMN eine Exom-Sequenzierung zu veranlassen, um dann eine exomweite Burden-Analyse auf seltene Varianten durchzuführen. Als Vergleichskohorte stehen 20.000 Kontroll-Exome vom Munich Exome Server zur Verfügung.Diese Studie soll zeigen, in welchen Genen seltene nicht-synonyme Varianten bei TBMN-Patienten signifikant gehäuft nachweisbar sind (zusammen mit der Berechnung von Odds Ratios). Diese Daten sind für die genetische Beratung und die klinische Betreuung der Patienten mit TBMN wichtig. Zudem werden diese Daten Einblicke in die genetischen Grundlagen der TBMN und weiterer glomerulärer Erkrankungen, die mit MH einhergehen, geben. Diese Studie ist die Erste ihrer Art und wurde bisher nie für TBMN durchgeführt, obwohl diese häufig in der Allgemeinbevölkerung vorkommt und damit auch hohe wirtschaftliche Auswirkungen hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Korbinian Riedhammer