Einfluss von Adipositas auf die Funktion des neuronalen Gefäßsystems

• Antragsteller: Bilal Sheikh, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457240345

Adipositas im mittleren Lebensalter ist mit einem signifikant erhöhten Risiko für Neurodegeneration und kognitivem Abbau in späteren Lebensjahren assoziiert. Jedoch sind die molekularen Veränderungen, die für diesen Zusammenhang verantwortlich sind, unbekannt. In aktuelle Studien wird damit begonnen, die unerwartete Schlüsselrolle der vaskulären Dysfunktion bei der Induktion von Neurodegeneration aufzudecken. Tatsächlich korreliert eine erhöhte neuronale vaskuläre Dysfunktion bei kognitiv gesunden Menschen mit einem erhöhten Risiko eines kognitiven Rückgangs im späteren Leben. Neben dem kognitiven Abbau ist Adipositas auch mit einer erhöhten Inzidenz von Gefäßerkrankungen assoziiert. Unsere vorläufigen Daten haben übereinstimmend gezeigt, dass die neuralen Gefäße bei adipösen Mäusen eine erhöhte Permeabilität aufweisen, was einen etablierten Indikator für eine vaskuläre Dysfunktion darstellt. Darüber hinaus haben unsere jüngsten Studien aufgezeigt, dass Veränderungen im neuralen Stoffwechselprofil die Funktion neuraler Gefäßzellen in vivo direkt beeinflusst. Angesichts der Korrelation zwischen Adipositas und einer anormalen Stoffwechselumgebung stellen wir die Hypothese auf, dass Adipositas eine Dysfunktion der neuralen Gefäßzellen direkt induziert. Diese Dysfunktion führt zu einer deregulierten Mikroumgebung im Gehirn und fördert dadurch den kognitiven Abbau.Wir werden unsere Hypothese durch modernste Bildgebung, Durchflusszytometrie, Einzelzell-Transkriptomik und epigenetische Einzelzell-Techniken untersuchen, um zu ermitteln, wie sich Adipositas auf die Funktion, das Transkriptionsprofil und die epigenetische Landschaft neuraler vaskulärer Endothel- und muraler Zellen auswirkt. Für diese Experimente werden Mausmodelle verwendet, die auf der "westlichen Diät" mit hohem Fett- und Zuckeranteil gehalten werden, um ein physiologisches Modell der Adipositas zu generieren. Durch unseren multidisziplinären und mechanistisch-experimentellen Ansatz werden wir in unserer Arbeit die wichtigsten molekularen Netzwerke aufdecken, die in neuralen Gefäßzellen als Reaktion auf Adipositas dereguliert werden, sowie potenzielle therapeutische Ziele identifizieren, um das Risiko eines kognitiven Rückgangs bei Hochrisiko-Personen zu verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen