Die Rolle von MAPK Signalwegen in der SARS CoV-2 Infektion und der COVID-19 Erkrankung (B13#)

• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194468054

Die rasche weltweite Verbreitung der neuartigen COVID-19-Infektionskrankheit mit hohen Letalitätszahlen zeigt, dass dringend neue therapeutische Ansätze erforderlich sind, um die Virusreplikation zu blockieren und die Lungenschaden abzuschwächen. Die COVID-19-Krankheit verläuft in mindestens zwei Stadien, wobei das erste durch das Virus selbst verursacht wird, während das zweite Stadium durch eine Hyperinduktion von Zytokinen erfolgt. Eine sehr ähnliche virusinduzierte immunopathologische Hyperzytokinämie kann bei tödlichen Infektionen von Menschen mit hoch pathogenen aviären Influenzaviren (HPAIV) beobachtet werden. In den vorangegangenen Förderperioden des SFB haben wir eine starke Abhängigkeit der Influenzavirus (IAV) -Replikation und der HPAIV-induzierten Erkrankung von den Raf/MEK/ERK- und den p38 Mitogen-aktivierten Protein Kinase (MAPK) Signalwegen aufgedeckt. Während wir kürzlich den detaillierten Mechanismus der Raf/MEK/ERK Kaskade kontrollierten Regulation der IAV Replikation aufdecken konnten, gibt es zunehmend auch Hinweise darauf, dass der Signalweg auch immunmodulatorisch wirkt. Dies impliziert, dass Inhibitoren der Kaskade, die die „Bottleneck“-Kinase MEK blockieren, als neuartige Virostatika mit einem doppelten Vorteil wirken könnten: direkt durch Beeinträchtigung der Virusreplikation und indirekt durch Reduktion der antiviralen Genexpression. Eine solche doppelte Wirkungsweise wäre perfekt geeignet, um beide Phasen der COVID-19-Krankheit anzugehen. Wir konnten kürzlich nachweisen, dass der MEK-Hemmer ATR-002 in der Tat zu einer anhaltenden Hemmung der SARS-CoV-2-Vermehrung über die Zeit führt. Darüber hinaus konnten wir auch zeigen, dass p38-Hemmung zu einer verringerten Expression von SARS-CoV-2-induzierten proinflammatorischen Genen führt und auch die Virusreplikation stören kann. Auf der Grundlage dieser Daten nehmen wir an, dass die Raf/MEK/ERK Kaskade und/oder der p38-Signalweg eine doppelte Rolle bei der COVID-19-Krankheit spielen, indem sie einerseits die Virusreplikation und andererseits die virusinduzierte Zytokinexpression steuern. Daher können Inhibitoren dieser Signalkaskaden perfekte Kandidaten für neuartige Anti-COVID-19-Medikamente sein. Um diese Hypothese zu belegen, werden wir unsere langjährige Forschungskompetenz in Bezug auf antivirale und immunmodulierende Strategien aus dem IAV-Modell, auf SARS-CoV-2-Infektionen und die COVID-19-Krankheit übertragen. Neben molekularen Studien an Zellen und genuinem humanem Lungengewebe werden wir das präklinische Mausmodell hACE2tg COVID-19 unserer Kooperationspartner verwenden, um den Beitrag der Raf/MEK/ERK- und p38-MAPK-Signalwege zu den verschiedenen Stadien der COVID-19-Erkrankung im Detail zu analysieren. Wir werden etablierte Protokolle aus unseren Labors verwenden, um die Eignung von MEK- und p38-Inhibitoren, die sich bereits in der klinischen Entwicklung befinden, als potenzielle neue therapeutische Interventionen für COVID-19-Patienten zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1009: Breaking Barriers - Immunzellen und pathogene Erreger an Zell-/Matrix-Barrieren
• Antragstellende Institution: Universität Münster
• Teilprojektleiter: Professor Dr. Stephan Ludwig