Molekulare Mechanismen, die primäre Mikrozephalie bei Mensch und Maus verursachen: Fallstudie von EXOSC10 Mutationen

• Antragsteller: Tran Cong Tuoc, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452515688

Die Entwicklung des menschlichen Kortex ist ein komplexer und streng regulierter Prozess. Während der kortikalen Entwicklung proliferieren, differenzieren, wandern und integrieren sich verschiedene Zelltypen zu einer hochkomplexen Struktur, die die strukturelle Grundlage für die sensorische Wahrnehmung, die kognitive Funktion und die geistigen Fähigkeiten höherer Primaten bildet. Störungen in einem der oben genannten zellulären Prozesse führen zu Missbildungen in der kortikalen Entwicklung (MCD), die häufige Ursachen für die Verzögerung oder Behinderung der neurologischen Entwicklung sind. Jüngste Fortschritte bei den genetischen Werkzeugen und Sequenziertechnologien haben unser Verständnis der genetischen Ursachen von Störungen der neurologischen Entwicklung, wie z.B. Mikrozephalie, erweitert. Dennoch sind die Mechanismen, die den MCD zugrunde liegen, immer noch wenig verstanden. Durch das Screening einer Gruppe von Patienten mit einem breiten Spektrum von Hirnfehlbildungen haben wir Mikrozephalie-Patienten identifiziert, die de novo Mutationen in den Genen für EXOSC10, einer zentralen Untereinheit des RNA-Zerfall-Exosom-Komplexes, beherbergen. Durch die Kombination einer Genom-Bearbeitungstechnik mit genomischen Ansätzen schlagen wir hier vor, folgendes zu tun: (1) EXOSC10-Mausmutanten zu erzeugen und ihre kortikalen Phänotypen zu charakterisieren; (2) den EXOSC10-abhängigen Mechanismus zu untersuchen, der die kortikale Entwicklung steuert; und (3) zu klären, wie die identifizierten de novo Mutationen die Funktionen von EXOSC10 während der Kortikogenese beeinflussen und letztlich Mikrozephalie verursachen. Diese Studie sollte wertvolle Einblicke in die EXOSC10-vermittelten Mechanismen liefern, die die kortikale Entwicklung bei Maus und Mensch kontrollieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen