Untersuchung der Mechanismen zur Koordination von Zellmigration im Zellverbund anhand des Seitenlinienorgan-Primordiums im Zebrafisch

• Antragstellerin: Dr. Alicia Lardennois
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450757067

Die kollektive Zellmigration ist ein Prozess, bei dem sich mehrere Zellen koordiniert miteinander bewegen, unter dem Einfluss ihrer Nachbarn innerhalb der Gruppe und Signalen aus der Umwelt. Die Migration im Zellverbund findet man in vielen verschiedenen Zusammenhängen, und es wurde gezeigt, dass kollektive Bewegungen von Epithelschichten während der Entwicklung von Embryonen eine grundlegende Rolle spielen. Obwohl die molekularen und zellulären Mechanismen, die der Migration einzelner Zellen zugrunde liegen, gut verstanden sind, beginnen wir erst zu verstehen, wie in Gruppen wandernde Zellen ihre Bewegungen koordinieren. Kürzlich publizierte Studien beleuchten die möglichen Modelle der kollektiven Zellmigration, wobei alle Studien hierbei konservierte Prinzipien wie die Selbstorganisation innerhalb der Gruppe und die wichtige Rolle der Mechanotransduktion teilen. Während meiner Postdoktorandenarbeit in der Arbeitsgruppe von Virginie Lecaudey möchte ich die Vorläuferzellen des Seitenlinienorgans (posterior lateral line primordium; pLLP) als Modell verwenden, um die Mechanismen zur Koordination der Zellbewegung innerhalb des Zellverbundes aufzuklären. Das pLLP ist eine wandernde Gruppe von Epithelzellen, die Sinnesorgane entlang der antero-posterioren Achse des Fisches ausbilden. Es ist ein hochdynamisches System, dass für die Mikroskopie leicht zugänglich ist, und daher ideal, um Proteinlokalisationen und Zellformänderungen während der Gewebemorphogenese zu verfolgen. Die Arbeitsgruppe hat bereits die Bedeutung des Motin-Proteins Amotl2a für die Kontrolle des pLLP nachgewiesen. Vorläufige Y2H-Daten zeigen eine starke Interaktion zwischen Amotl2a und die Merlin-Proteinen Nf2a und Nf2b, beides bekannte Tumorsuppressoren, und zwischen Amotl2a und dem Intermediärfilament-Protein Keratin 8 (Krt8). Es wurde bereits gezeigt, dass Merlin auch die kollektive Migration von Zellen koordiniert, indem es mit dem Motin-Protein interagiert und mechanische in chemische Signale umwandelt. Auch ein Keratin-Cadherin-Komplex könnte in dieser Umwandlung eine Rolle spielen. In meinem Projekt möchte ich zunächst die Migration der pLLP-Zellen in Amotl2a-Mutanten charakterisieren, indem ich genetische, molekulare und zelluläre Methoden, sowie pharmakologische Behandlungen und innovative Live-Imaging-Techniken kombiniere. Anschließend werde ich die Lokalisation von Merlin und dessen Interaktion mit Amotl2a während der Zellmigration untersuchen. Zudem werde ich die physikalische und genetische Interaktion zwischen Amotl2a und dem auf Keratin basierenden Zytoskelett untersuchen. Angesichts der Ähnlichkeiten zwischen der Morphogenese der lateralen Linie und der Tumormetastasierung sowie der bekannten Bedeutung der Mechanotransduktion in beiden Prozessen sollte dieses Projekt weitere wichtige Erkenntnisse für die Basis der biomedizinische Krebsforschung liefern.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle