Docking Protein-1 in der Immuntherapie von Makrophagen im Magenkarzinom

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Elke Burgermeister
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450706705

Magenkarzinome werden meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, was ein großes Hindernis für den Therapieerfolg darstellt und zu einer schlechten Überlebensprognose der Patienten führt. Obwohl die Zahl der Neuerkrankungen in China und weltweit sinkt, stellt die hohe Sterberate in Gesellschaften mit einer alternden Bevölkerung eine große Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Neuartige Therapieansätze bestehen darin das Immunsystem des Patienten gezielt in Richtung eines tumor-attackierenden Modus zu zwingen, um die Toleranz des „Wirtes“ gegen den Tumor zu brechen und Rückzugs- bzw. Maskierungstrategien („Immunevasion“) des Tumors zu unterbinden. Die molekularen Mechanismen, die der klinischen Wirkung von Immuntherapien, z.B. Antikörpern gegen „Checkpoint“ (PD1/PD-L1) Moleküle, beim Magenkarzinom unterliegen, sind jedoch weitgehend unbekannt. Docking protein-1 (DOK1) ist ein intrazelluläres Adapterprotein, das den onkogenen Ras Signalweg hemmt und die Aktivitäten verschiedener Immunrezeptoren kontrolliert. Antidiabetika (Glitazone) induzieren und stabilisieren DOK1 durch Bindung an den Peroxisom-Proliferator-Aktivierten-Rezeptor-gamma (PPARg), was zu einer Hemmung des Tumorwachstums in der Zellkultur und im Tiermodell des Magenkarzinoms führt. Wir konnten bereits zeigen, dass DOK1 die PD-L1 Expression hemmt sowie die Polarisation und Effektorfunktion humaner Makrophagen in Richtung des tumor-angreifenden, entzündungsfördernden M1 Phänotyps erwirkt. Genetische Veränderungen in DOK1 und M1 Genen, u.a. in den Toll-Rezeptoren, korrelieren mit einem schlechten klinischen Verlauf und verringertem Überleben der Patienten. Zudem werden DOK1 mRNA/Protein während des Fortschreitens der Tumorerkrankung in Tumor- vs. Immunzellendifferentiell reguliert. Im Rahmen der vorliegenden Studie, soll daher die therapeutische Nutzbarkeit von DOK1 erforscht und die Frage beantwortet werden, ob DOK1 die anti-tumorale Antwort von Makrophagen zusammen mit bereits klinisch zugelassenen immuntherapeutischen Antikörpern (gegen PD1/PD-L1) oder Phagozytose fördernden Agenzien (gegen CD47) stimuliert. Unser translationaler Ansatz umfasst folgende Ziele: 1) Identifikation des Immunrezeptors, welcher von DOK1 in Makrophagen gebunden wird mittels einer Biotin-basierten Isolationsmethodik; 2) Aufklärung der zellulären und molekularen Mechanismen der immunregulatorischen Rolle von DOK1 mit Hilfe genetischer Manipulation (z.B. CRISPR/Cas9) humaner Makrophagenlinien sowie Primärzellen; 3) Prüfung der (prä)klinischen Bedeutung der DOK1 Expression und Immunzellinfiltration (Makrophagen) in Mausmodellen des Magenkarzinoms und Patientengewebe unter Therapie. Die Ergebnisse aus diesem Forschungsvorhaben sollen Einblick in die unterliegende mechanistische Rolle von DOK1 in Immunzellen des Magenkarzinoms verschaffen, unser Wissen über Krebsimmuntherapie stärken und zukünftige effektive therapeutische Strategien für Patienten aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: China (Hongkong)
• Kooperationspartnerin: Professorin Jun Yu, Ph.D.