Bedeutung der MYC IRES in der intestinalen Homöostase und Karzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Armin Wiegering
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449152914

Kolorektale Karzinome (KRK) sind die häufigsten Tumore des Gastrointestinaltrakts. Auf molekularer Ebene weisen nahezu alle KRK eine Hochregulation des Onkogens MYC auf und sind hiervon abhängig. Aufgrund seiner Funktion als Transkriptionsfaktor ist MYC jedoch keiner direkten Hemmung zugänglich. Somit ist es von Interesse biologische Prozesse zu identifizieren, über welche die Expression oder Funktion von MYC indirekt gehemmt werden kann. In der Literatur ist klar gezeigt, dass in Tumoren die Proteinbiosynthese auf eine vielfältige Weise verändert ist und sich deutlich zur Translation im Normalgewebe unterscheidet. Hierzu zählt, die Nutzung differenter Translationsinitiations- und Elongationsfaktoren sowie die Translation über CAP-unabhängige „Internal Ribosome Entry Sides“ (IRES). Durch diese Unterschiede in der Translationsinitiation ergeben sich tumorspezifische Therapieansätze. MYC als das treibende Onkogen im KRK weist in seinem 5´UTR eine IRES auf, die einen solchen Ansatzpunkt darstellt. Während die Translation über die IRES von MYC im embryonalen Organismus essentiell ist, findet im adulten, nicht gestressten Organismus keine Translation über die IRES von MYC statt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass im KRK die MYC-Proteinexpression auf Translationsebene stark reguliert ist und dass diese Regulation zumindest partiell über die IRES erfolgt. Zentrale Hypothese des beantragten Projektes ist, dass (i) im KRK die Translation der MYC mRNA über die IRES erfolgt, (ii) diese Translationsform über spezifische Faktoren reguliert ist und (iii) eine Hemmung der IRES vermittelten Translation zur Reduktion der MYC Expression im KRK führt. Auf der anderen Seite vermuten wir, dass eine Hemmung der IRES-vermittelten Translation während der normalen Gewebshomöostase nicht essentiell ist und eine Reduktion der IRES-vermittelten Translation im Gesamtorganismus toleriert werden kann. Somit stellt eine Hemmung der IRES-vermittelten Translation von MYC einen spezifischen Therapieansatz für das kolorektale Karzinom dar.Im Rahmen dieses Antrages werden deshalb folgende Punkte bearbeitet, (i) es werden Proteine identifiziert, die an die IRES der MYC mRNA binden und es wird geklärt, ob diese Faktoren für die erhöhte Translation der MYC mRNA in Tumoren essenziell sind mit dem Ziel, neue potentiell therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. (ii) Es wird die Bedeutung der IRES von MYC im Rahmen der intestinalen Proliferation und On-kogenese charakterisiert mit dem Ziel, zu bestimmen, ob eine Hemmung der IRES-vermittelten Translation von MYC eine tumorspezifische Therapie ermöglicht. (iii) Es wird Cymarin als ein potenzieller Inhibitor der IRES-vermittelten Translation von MYC charakterisiert, mit dem Ziel zu bestimmen, ob Cymarin bei nicht-toxischen Dosen für das KRK therapeutische Wirksamkeit zeigt und zu untersuchen über welche Zielstruktur in KRK Zellen dies vermittelt wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen