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Projekt
Aufklärung von Regulationsmechanismen der Dynamik der BMP-Signaltransduktion und Hepcidin-Expression mittels Systembiologie
Antragstellerin
Professorin Dr. Ursula Klingmüller
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Hepatozyten speichern Eisen und sekretieren den Eisenregulator Hepcidin. Die Expression des Hormons Hepcidin wird durch die von Bone morphogenetic protein (BMP) aktivierte Smad-Signaltransduktion induziert. Die Smad-Signaltransduktion wird einerseits durch eine Bindung des Transferrinrezeptors-2 (Trf2) an BMP und den BMP-Rezeptor gefördert und andererseits durch eine Spaltung des BMP-Rezeptors durch die Transmembran-Serin-Protease (TMPRSS6) vermindert. Außerdem ist Hepcidin ein Akutphaseprotein, dessen Expression auch durch eine Interleukin (IL-)6 vermittelte Aktivierung der JAK1-STAT3 Signaltransduktionskaskade aktiviert wird. Es wird angenommen, dass die IL-6/STAT und die BMP/Smad-Signaltransduktionsachsen auf der Ebene der Transkriptionsregulation interagieren, aber der Einfluss auf die Dynamik der BMP-Signaltransduktion und der Hepcidin-Expression ist mechanistisch bisher nicht entschlüsselt. Um diese hochkomplexen Interaktionen zu untersuchen, nutzen wir einen systembiologischen Forschungsansatz. Mit diesem Ansatz ist es uns bereits gelungen, die drei relevantesten Smad-Komplexe zu identifizieren und deren Einfluss auf die Dynamik der Zielgenexpression vorherzusagen. Mittels mathematischer Modellierung der IL-6/STAT3-Signaltransduktion konnten wir die optimale Inhibitordosis vorhersagen, um die Expression von Akutphasegenen einschließlich Hepcidin zu reduzieren. In unserem Projekt werden wir die Kommunikation zwischen Knochenzellen und Hepatozyten, die zur Erhaltung der Eisenhomöostase beiträgt, untersuchen. Mittels Massenspektrometrie werden wir in Mausmodellen die Dynamik von Plasmafaktoren als Antwort auf Eisenüberladung quantifizieren. Basierend auf unserem mathematischen Modell der IL 6/BMP-Signaltransduktion werden wir den Einfluss von Tfr2 und von TMPRSS6 auf die Dynamik der Hepcidin-Expression adressieren. Gemeinsam werden wir Mechanismen der Regulation der Hepcidin-Expression untersuchen, die in einer chronisch erkrankten Leber verändert sind. Unser integrativer Ansatz zur Entschlüsselung von Regulationsmechanismen, die durch Kommunikation zwischen Knochen und Leber zur Eisenhomöostase beitragen, verspricht die Eröffnung neuer Möglichkeiten zur Vermeidung von Eisenüberladung.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
