Photodynamische Therapie und Ionisierende Strahlung - ein multimodaler Ansatz zur effektiven Behandlung des Harnblasenkarzinoms.

• Antragstellerin: Dr. Mandy Berndt-Paetz
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448260160

Bei der Entwicklung organerhaltender Behandlungen für das Harnblasenkarzinom (BCa) rücken zunehmend minimal-invasive fokale Therapien in den Fokus. Die Photodynamische Therapie (PDT) in Kombination mit Ionisierender Strahlung (IR) ist dabei ein sehr vielversprechender Ansatz zur Freisetzung spezifischer Tumor-Moleküle aus zerstörten Tumorzellen, die zu einer Stimulation des Immunsystems führen können. Das Projekt soll erstmalig den Nutzen einer fokalen Kombinationstherapie aus PDT+IR zur multimodalen Behandlung des BCa untersuchen. Für die PDT steht der neuartige Farbstoff Tetrahydroporphyrin-Tetratosylat (Tiefenwirkung ≥ 15 mm) zur Verfügung, welcher in Vorversuchen bereits nach einmaliger Anwendung im Rattenmodell zu einer signifikanten Reduktion muskel-invasiver Tumore führte. Die Sicherheit und Effektivität der lokalen PDT+IR (einmalig/dreimalig; vs. Mono- und Scheintherapie) soll im orthotopen BCa-Fischer-Rattenmodell untersucht werden. Ziel ist der Nachweis einer signifikanten Verlängerung der Lebenszeit nach Kaplan-Meier sowie die Überprüfung der Tumorreduktion (Volumen, Invasivität) in histologischen Schnittserien. Zudem soll in den Präparaten die Immunstimulation mit Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen, T-Helferzellen und Makrophagen immunhistochemisch untersucht und quantifiziert werden. Als Voraussetzungen für eine ergänzende Immuntherapie sollen Tumorzell-Immunzell-Interaktionen (z.B. via PD-1/PD-L1) mittels in situ Proximity Ligation Assay und konfokaler 3D Laserscanning-Mikroskopie analysiert werden. In organotypischen BCa-Sphäroiden, mit denen ein invasiver Harnblasentumor nachgebildet werden kann, soll der zelluläre Wirkmechanismus durch Identifizierung freigesetzter Tumorzell-Moleküle mittels Durchflusszytometrie untersucht werden. Weiterhin soll die Immunzell-Infiltration in den Organoiden nach Zugabe von Monozyten und T-Zellen im Live Cell Imaging untersucht und bzgl. der verschiedenen Behandlungen verglichen werden. Die Entwicklung einer neuartigen fokalen Kombinationstherapie aus PDT+IR könnte eine schonende, effektive und Resistenzen-unabhängige Behandlung des BCa ermöglichen. Die immunogenen Effekte von PDT+IR könnten zum langfristigen Therapieerfolg beitragen (Senkung Rezidiv-Raten, Hemmung Metastasierungen) bzw. durch adjuvante Immuntherapie verstärkt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Annegret Glasow; Professor Dr. Jochen Neuhaus