Einfluss einer Wnt1-Mutation auf skelettale Remodellierung, Knochenmatrix-Qualität, Frakturheilung und Antwort auf mechanische Stimulation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Anita Ignatius; Professor Thorsten Schinke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447674765

Das Verständnis der molekularen Regulation Knochen-bildender Osteoblasten ist von hoher klinischer Relevanz zur Etablierung neuer osteoanaboler Behandlungsoptionen. Die Schlüsselrolle des Wnt-Signalwegs für die Kontrolle der Osteoblastenaktivität wird durch zahlreiche Daten unterstützt, u.a. durch genetische Befunde, nicht nur im Mausmodell, sondern auch in Patienten mit erblichen Erkrankungen des Knochenumbaus. Wir, und andere Arbeitsgruppen, haben heterozygote WNT1-Mutationen in Patienten mit frühzeitig einsetzender Osteoporose identifiziert, während homozygote WNT1-Mutationen zu einer schweren Skeletterkrankung im Kindesalter führen, die als Osteogenesis imperfecta Typ XV (OI-XV) klassifiziert wurde. Wir konnten zudem zeigen, dass die Wnt1-Inaktvierung in Osteoblasten die Knochendichte erniedrigt, während induzierbare Wnt1-Expression in Osteoblasten zu einem schnellen osteoanabolen Effekt in transgenen Mäusen führt. In dem hier beantragten Projekt werden wir uns auf ein weiteres Mausmodell fokussieren, in dem wir die in einem Patienten mit OI-XV identifizierte G177C-Mutation in das murine Wnt1-Gen eingebracht haben. Die resultierenden Wnt1G177C/G177C-Mäuse weisen, im Gegensatz zu Wnt1-/--Mäusen, keine nachweisbare Gehirnpathologie auf, zeigen allerdings bereits im Alter von 4 Wochen eine signifikante Reduktion der trabekulären und kortikalen Knochendichte. Im Alter von 6 Monaten konnten wir in Wnt1G177C/G177C-Mäusen eine hohe Inzidenz spontaner Frakturen beobachten, und die histologische Analyse zeigte eine untypische Akkumulation von Adipozyten im Fraktur-Kallus. Erwähnenswert ist zudem, dass die hohe Frakturinzidenz der Wnt1G177C/G177C-Mäuse vor dem Hintergrund einer nur moderaten Osteopenie erfolgte, was dafür spricht, dass die Wnt1-Mutation maßgeblich die Komposition und Qualität der Knochenmatrix beeinflusst. Durch die Kollaboration unserer beiden Arbeitsgruppen soll i) der molekulare Einfluss von Wnt1 auf Osteoblasten besser verstanden werden, ii) ein Rezeptor(komplex) definiert werden, der den osteoanabolen Einfluss von Wnt1 vermittelt, iii) die Rolle von Wnt1 bei der Knochenregeneration in einem etablierten Frakturmodell analysiert werden, und iv) untersucht werden, ob Wnt1 als Mediator des osteoanabolen Einflusses mechanischer Belastung fungiert. Unsere kombinierten Analysen sollten zu neuen molekularen Erkenntnissen über die kritische Funktion von Wnt1 im Skelett führen. Diese könnten als Grundlage zur Entwicklung von neuen Medikamenten dienen, mit denen Osteoblastenaktivität und Knochenqualität beim natürlichen Knochenumbau bzw. bei der Knochenregeneration gesteigert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen