Entwicklung individualisierter Therapiestrategien für die Titin-basierte dilatative Kardiomyopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Gramlich; Professor Dr. Steffen Just
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447535517

Die dilatative Kardiomyopathie (DCM) ist eine multifaktorielle Erkrankung, wobei die familiäre Form mit Mutationen in unterschiedlichen Genen zu den Hauptursachen zählt. Bei den familiären Formen sind wiederum Mutationen im Titin (TTN), einem elastischen Strukturprotein außergewöhnlicher Größe, die häufigste Ursache und in ca. 20% aller DCM-Patienten nachweisbar. Eine kausale Therapie der DCM existiert derzeit nicht; die Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich auf die symptomatische Therapie der Herzinsuffizienz.Wir haben kürzlich einen kausalen therapeutischen Ansatz für die Behandlung der titin-basierten DCM entwickelt. Hierbei wurde durch Antisense-Oligonukleotide das „Überspringen“ des mutationstragenden Exons erreicht. Durch Wiederherstellen des Leserahmens wurde ein marginal kürzeres, aber funktionell intaktes Titin-Protein erzeugt. Hierdurch konnte die Entstehung der DCM, sowohl im Mausmodell, als auch in patientenspezifischen iPS- Kardiomyozyten, verhindert werden. Im Rahmen dieses Antrages soll nun die Strategie der Antisense-Therapie durch Ausweitung auf andere Titin-Exone sowie durch Optimierung der kardialen Bioverfügbarkeit weiter verfeinert werden. Hierfür steht uns ein breites Arsenal an Zellkultur- und Tiermodellen zur Verfügung. Weiterhin sollen andere titin-spezifische Therapieansätze entwickelt werden; beispielsweise durch Beeinflussung des Titin- Promotors mittels small compounds oder siRNA.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen