Therapeutische Strategien zur Verhinderung von Stoffwechsel-induzierten Resistenzmechanismen während der Chemotherapie zur Reduzierung von Metastasenbildung

• Antragstellerin: Nicole Kiweler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Biochemie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447238381

Krebserkrankungen stellen eine bedeutende Belastung für betroffene Patienten und Gesundheitssysteme in Europa und weltweit dar. Obwohl in den letzten Jahrzehnten signifikante Fortschritte in der Behandlung primärer Tumore erzielt werden konnten, sind metastatische Krebserkrankungen weiterhin mit außergewöhnlich niedrigen Überlebensraten verbunden. Ein verbessertes Verständnis der grundlegenden Krankheitsmechanismen und eine daran angelehnte Verbesserung klinischer Behandlungsmethoden stellt zurzeit den vielversprechendsten Ansatz dar um diesen klinischen Bedarf zu bewältigen. Interessanterweise wird inzwischen angenommen, dass bestimmte Chemotherpeutika selbst die Metastasenbildung fördern. Da genetische Mutationen nicht als alleinige Ursache solcher Metastasierungsprozesse identifiziert werden konnten, wird die Rolle alternativer zellulärer Adaptionsmechanismen wie etwa der posttranslationalen Proteinmodifikation (PTM) diskutiert. Grundbausteine für solche PTMs entstammen direkt dem zellulären Stoffwechsel und tatsächlich stellen Änderungen in diesem zellulären Stoffwechsel auch eine der sensitivsten und unmittelbarsten Antworten der Zelle auf eine Behandlung mit Chemotherapeutika dar. Folglich ist der zelluläre Stoffwechsel eng sowohl mit PTMs als auch mit der Metastasierung verbunden. Daher werden wir in diesem Projekt eine umfassende Analyse aller drei hier genannten Aspekte (Stoffwechsel, PTMs, Metastasierung) durchführen um so die volle Kaskade von initialer Chemotherapie bis hin zur Metastasenbildung nachvollziehen zu können. Im Detail werden wir in diesem Projekt daher die durch Chemotherapeutika hervorgerufenen Veränderungen des zellulären Stoffwechsels, insbesondere des zentralen Stoffwechselprodukts Acetyl-CoA, und deren Relevanz für die Proteinacetylierung sowie dadurch bedingte pro-metastatische Signalkaskaden untersuchen. Dieser umfassende Ansatz wird neue therapeutische Angriffspunkte identifizieren und validieren, die es ermöglichen die Ausbildung von Resistenzmechanismen metastatischer Tumore während der Chemotherapie initial zu verhindern. Die notwendige quantitative Datengewinnung während des Projekts wird dabei durch die Anwendung und Weiterentwicklung bestehender in vitro und in vivo Stoffwechselflussanalysen mittels stabiler Isotope sowie zusätzlichen Omics-Analysen ermöglicht, um so im Metastasierungs-Kontext metabolische Veränderungen und PTMs direkt verlinken zu können. Darüber hinaus stellt dieses Projekt einen exzellenten Trainingsrahmen für die Antragstellerin dar, da es individuelle Aspekte der metastatischen Kaskade mit aktuellsten experimentellen Techniken kombiniert.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Luxemburg
• Gastgeber: Dr. Johannes Meiser