Pathomechanismen der gestörten Wundheilung Konsequenzen der Überexpression des S100A9 für die Wundheilung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Sandra Franz; Privatdozentin Dr. Anja Saalbach
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445486528

Die dermale Wundheilung ist ein komplexer Prozess, der das zeitlich und räumlich koordinierte Zusammenspiel von Immunzellen und geweberesidenten Zellen erfordert. Makrophagen spielen über die phasenadaptierte Ausprägung pro-entzündlicher, entzündungshemmender und gewebeaufbauender Phänotypen eine zentrale Rolle in der Koordination dieses Zusammenspiels.In nicht-heilenden Wunden induzieren Faktoren des entzündlichen Wundmilieus eine fehlregulierte Makrophagenaktivierung, die in einer Persistenz pro-entzündlicher Makrophagen resultiert, die die Entzündungsauflösung und die darauf folgende Gewebereparatur behindern. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Fehlregulation sind nur unzureichend verstanden. Wir konnten erstmals zeigen, dass in schlecht heilenden Wunden im Mausmodell zum Zeitpunkt der Entzündungsauflösung eine stark erhöhte und verlängerte Expression der S100A8 und S100A9 Proteine nachweisbar ist. S100A8 und A9 weisen eine bakterizide und chemotaktische Wirkung auf und stimulieren die Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen. In unseren Vorarbeiten konnten wir eine neue, von seiner chemotaktischen Wirkung unabhängige Funktion von S100A9 zeigen. S100A9 hemmt die funktionelle Differenzierung von gewebeaufbauenden und entzündungsauflösenden Makrophagen und induziert in diesen einen pro-entzündlichen Phänotyp. Wir vermuten daher, dass die Überexpression von S100A8/A9 einen wesentlichen Pathomechanismus in nicht heilenden Wunden darstellt, indem S100A8/A9 über die Kontrolle der funktionellen Aktivierung von Makrophagen die Entzündungsauflösung verhindert und damit zu einer verlängerten Entzündungsreaktion mit einer gestörten Geweberegeneration beiträgt. Zur Klärung dieser Arbeitshypothese werden wir im vorliegenden Projekt die Bedeutung von S100A8/A9 in der gestörten Wundheilung im Tiermodell und in humanen Proben von Patienten mit gestörter Wundheilung aufklären. Dabei wird die Expression von S100A8/A9 im Verlauf der gestörten Wundheilung verfolgt, die Bedeutung der Überexpression von S100A9 für die gestörte Entzündungsauflösung und Geweberegeneration geklärt, die Mechanismen, die zur Überexpression von S100A8/A9 unter übergewichtigen und diabetischen Bedingungen führen, analysiert und die Effekte der Überexpression von S100A9 auf die funktionelle Differenzierung von Makrophagen, die zugrundeliegenden Mechanismen und die Konsequenzen für das Zusammenspiel mit den geweberesidenten Zellen untersucht.Ziel des Projektes ist es, den Beitrag der Überexpression von S100A9 unter diabetischen und übergewichtigen Bedingungen zur Fehlregulation des Wundheilungsprozesses in chronischen Wunden und die zugrundeliegenden Mechanismen der Überexpression von S100A9 und der S100A9-vermittelten Effekte aufzuklären. Diese Untersuchungen sollen klären, ob S100A9 ein neues Target für die Modulation von gestörten Wundheilungsprozessen darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen