Metabolischer Einfluss eines mitochondrialen Genpolymorphismus im mt-Cytb Gen auf die Pathogenese der Psoriasis

• Antragsteller: Professor Dr. Saleh M. Ibrahim; Dr. Paul Schilf
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443999492

Die Ätiologie der Psoriasis ist komplex und basiert auf multifaktoriellen Wechselwirkungen zwischen genetischen Merkmalen und Umweltfaktoren, angeborener und adaptiver Immunität. Neuste Forschungsbemühungen haben weitreichende Interaktionen zwischen zellulären Stoffwechselwegen und Entzündungsprozessen in chronischen Entzündungskrankheiten aufgedeckt. Mitochondrien tragen eine kritische Rolle in der Regulation des zellulären Stoffwechsels und stellen als zentrale Komponente des Energiestoffwechsels eine Brücke zwischen anabolen und katabolen Prozessen in der Zelle dar. Mitochondrien beeinflussen eine Vielzahl zellulärer Prozesse und nehmen durch ihre Kontrollfunktion im Zellmetabolismus ebenfalls Teil an der Regulation von Entzündungsprozessen. Demzufolge sind mitochondriale Funktionen ebenfalls relevant für die Pathomechanismen in chronisch entzündlichen Erkrankungen. Weiterhin beinhalten Mitochondrien einen kleinen Teil des Zellgenoms, die mitochondriale DNA (mtDNA), welche mehrere Untereinheiten des oxidativen Phosphorylierungssystems kodiert. Dieses System stellt einen der effizientesten Mechanismen für die zelluläre Energieproduktion dar. Einige Mutationen in der mtDNA sind nachweislich mit mitochondrialer Dysfunktion verbunden, die weitreichende Auswirkungen auf zelluläre Fehlfunktion haben können. Dysfunktion im mitochondrialen Komplex III der Atmungskette führen zu einer Beeinträchtigung der Immunzellen bei Mäusen. Weiterhin wurde in einer aktuellen Studie eine Assoziation zwischen einer Genvariation des mitochondrial-kodierten Komplex III Gens in Psoriasis Patienten gezeigt. Wir gehen in unsere Arbeitshypothese davon aus, dass Mutationen im mitochondrial-kodierten Gen von Komplex III Einfluss auf die Pathogenese der Psoriasis haben. In diesem Forschungsantrag wollen wir diesbezüglich folgende Fragestellungen untersuchen: 1) Welchen Einfluss hat die Genvariante im mitochondrial-kodierten mt-Cytb Gen (Komplex III) des conplastischen Mausstammes C57BL/6J-mt129S1/SvlmJ in Mausmodellen der Psoriasis, verglichen mit dem Wildtypstamm C57BL/6J. 2) Welchen Einfluss hat die Variante im mt-Cytb Gen auf Mitochondrien- und Zellfunktionen in Pathogenese-relevanten Zelltypen. 3) Können die erzeugten Ergebnisse und weitere Messungen mittels Metabolomik und Transkriptomik integriert werden, um potentielle Mediatoren, Signalwege und Biomarker zu identifizieren, mittels derer die mitochondriale Variante im mt-Cytb Gen die Pathogenese der Psoriasis beeinflusst. Die angestrebten Versuche sollen die Basis für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien in der Psoriasis bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen