Aufklärung der molekularen Mechanismen der MxB-vermittelten Restriktion von Herpesvirusinfektionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Georg Kochs; Professorin Dr. Beate Sodeik
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 443889136

Herpesviren verursachen besonders bei Patienten mit defekter Immunantwort, zum Beispiel nach Transplantation, bei AIDS oder einer genetischen Disposition schwere bis lebensbedrohliche Erkrankungen. Hierzu gehören Enzephalitis und Meningitis (HSV-1, HSV-2), Gürtelrose (Herpes-Zoster, VZV), Fehlbildungen bei Neugeborenen (HCMV) sowie Krebserkrankungen (EBV, KSHV). Das angeborene Immunsystem kann produktive Herpesvirus-Infektionen beschränken. Zwar können Interferon-induzierbare Proteine den Verlauf der Infektion hemmen, aber die Herpesviren haben ihrerseits Mechanismen etabliert, diese angeborene Immunantwort abzuwehren. Die gegen Herpesviren wirksamen Wirtsproteine sind wegen dieser vielfältigen viralen Evasionsmechanismen bisher noch wenig verstanden. Das Kochs-Team hat kürzlich zeigen können, dass das Interferon-induzierbare, humane MxB-Protein, kodiert vom MX2-Gen, Infektionen von Alpha-, Beta- und Gamma-Herpesviren beschränkt. MxB ist eine Dynamin-ähnliche, große GTPase, die bereits als Restriktionsfaktor von HIV-1 beschrieben wurde. Unsere bisherigen Untersuchungen belegen, dass MxB sehr früh im Infektionszyklus hemmt, dass MxB die Kapside von Herpesviren angreifen kann, und dass MxB Herpesviren mit einem anderen Mechanismus als HIV-1 hemmt. Das Ziel unseres Projektes ist die Aufklärung der molekularen Mechanismen der MxB-vermittelten antiviralen Aktivität gegen Herpesviren. Wir werden die Restriktion unterschiedlicher Herpesviren aus Mensch und Tier durch MxB-Proteine aus verschiedenen Spezies vergleichen, um einen möglichen Selektionsdruck von Herpesinfektionen auf die Evolution der MX2-Gene zu untersuchen. Wir werden bestimmen, wie MxB in Zellen eintretende virale Kapside daran hindert, ihre Genome für die Replikation in den Zellkern freizusetzen, und ob MxB auch die Infektiosität neuassemblierter Kapside beeinflussen kann. Mit einem biochemischen Test werden wir die molekularen Determinanten von MxB identifizieren, die für die antiviralen Effekte notwendig sind. Durch moderne Protein-Protein-Interaktionsanalysen werden wir virale Proteine identifizieren, an die MxB bindet. Des Weiteren wollen wir prüfen, ob MxB nicht nur in vitro sondern auch in infizierten Zellen virale Kapside angreift und somit auch zum besseren Sensing der viralen DNA beitragen könnte. Mit unseren Studien werden wir das Schicksal der viralen Kapsidproteine und der viralen Genome in MxB-exprimierenden Zellen bestimmen und die molekularen Wirkmechanismen dieses breit-agierenden intrazellulären Restriktionsfaktors aufklären. Durch die Verbindung unserer Expertisen auf dem Gebiet der Mx-GTPasen (AG Kochs) und der Zellbiologie von Herpesvirusinfektionen (AG Sodeik) haben wir optimale Voraussetzungen, die Wirkmechanismen von MxB gegen Herpesviren aufzuklären. Wir hoffen, mit unseren Erkenntnissen zur Entwicklung neuer Ansätze zur Therapie lebensbedrohlicher Herpesvirus-Infektionen beitragen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen