Pathogenetische Mechanismen von Mutationen im Gen ZMYM2, einer neuen monogenen Ursache für angeborene Anomalien der Nieren und des Urogenitaltrakts

• Antragsteller: Dr. Steve Seltzsam
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 442070894

Angeborene Anomalien der Nieren und des Urogenitaltrakts (CAKUT; congenital anomalies of the kidney and urinary tract) stellen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, die die Hauptursache für chronische Niereninsuffizienz bei Patienten vor dem 25. Lebensjahr ausmacht. Pathogenetisch liegt hier eine gestörte embryonale Entwicklung der Nieren und des Urogenitaltrakts zugrunde. Obwohl in vielen Fällen von CAKUT der genaue Pathomechanismus noch nicht bekannt ist, konnten bereits ursächliche Mutationen in Genen identifiziert werden, die eine entscheidende Rolle in der regelrechten embryonalen Entwicklung des Harntraktes spielen. Durch Anwendung von Whole Exome Sequencing (WES) in großen internationalen Patientenkohorten konnten bisher 44 monogene Ursachen für CAKUT ausgemacht werden. Die Vielzahl der Entdeckungen auf diesem Gebiet in den letzten Jahren macht die Existenz weiterer bisher unbekannter monogener Ursachen wahrscheinlich. Kürzlich wurden im Gastgeberlabor Mutationen im Gen MYM-type zinc finger type 2 (ZMYM2) als neuartige Ursache für Fälle von CAKUT mit schwerwiegendem extrarenalem Phänotyp entdeckt. Während hierbei die Pathophysiologie von Nonsense-Mutationen möglicherweise durch die aufgehobene nukleäre Translokation des ZMYM2-Proteins begründet ist, sind die zugrundeliegenden Mechanismen von Missense-Mutationen bisher nicht bekannt. Ziele dieses Projekts sind die Entdeckung neuer monogener Gründe für CAKUT in einer internationalen Patientenkohorte sowie die Entschlüsselung der Pathomechanismen von Missense-Mutationen in ZMYM2. Geplant ist hierzu die Etablierung eines Zellkulturmodells, das durch Transfektion humaner embryonaler Nierenzellen mit ZMYM2-Mutationen aus betroffenen CAKUT-Patienten erstellt wird. Hieran sollen Protein-Protein-Interaktionen und die transkriptionelle Aktivität des Transkriptionsfaktors ZMYM2 untersucht werden. Die Rolle möglicher Interaktionspartner in der Entwicklung des Urogenitaltrakts wird am Gewebe embryonaler Mäuse weiter untersucht werden. Zur Entdeckung neuer monogener Ursachen für CAKUT werden WES-Analysen an einer großen internationalen Patientenkohorte durchgeführt. Zusammenfassend wird dieses Projekt zum weiteren Verständnis der ursächlichen Mechanismen in CAKUT beitragen und dabei das bisherige Wissen zu den Grundlagen der embryonalen Entwicklung der Nieren und des Urogenitaltrakts erweitern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt