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Projekt
Das Transportmetabolom der Anionentransporter SLC26A3, SLC26A6 und SLC26A9 im menschlichen Darmepithel
Antragstellerin
Professorin Dr. Ursula Seidler
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426950122
Störungen des epithelialen Anionentransport durch die apikal lokalisierten SLC26 Isoformen SLC26A3, A6 und A9 sind die Ursache oder wesentlicher Einflussfaktor bei einer Reihe gastrointestinaler Erkrankungsbilder. Die Transportfunktion dieser Isoformen sind in heterologen Expressionssystemen untersucht worden ist und Studien in knockout Mäusen und gastrointestinalen Zelllinien haben erste Hinweise auf ihre physiologische Bedeutung und Regulation vermittelt. Hingegen ist über ihre segmentalen und zellulären Expressionsmuster, ihr funktionelles Zusammenspiel untereinander und mit anderen Transportern, ihre Protein-Protein-Interaktionsnetzwerke und regulatorische Signalwege im menschlichen Darm kaum etwas bekannt. Um das komplexe „Transportmetabolom“ dieser Anionentransporter besser zu verstehen, werden wir zwei- und dreidimensionale Enteroide („mini-guts“) aus Zellen der verschiedenen Abschnitte des menschlichen Magendarmtraktes generieren. Unter Einsatz von elektrophysiologischen, fluorometrischen und biochemischen Techniken in Kombination mit „genome-editing“-Methoden werden wir in diesem Modell humaner, nahezu nativer gastrointestinaler Epithelien die SLC26A3/6/9 Anionentransportfunktion messen, und insbesondere zusammen mit anderen Antragstellern (P3 und P4) die Cl-/HCO3- Stochöometrie klären. Über die zelluläre Transportfunktion hinaus werden wir die Bedeutung der SLC26-Isoformen für komplexe Funktionen und pathophysiologische Prozesse definieren: wir werden ihre Rolle für die Schleimzusammensetzung und -sekretion, bei der Aufrechterhaltung des pH-Mikroklimas an der Bürstensaum-Membran und bei mukosalen Wirt-Pathogen-Interaktionen untersuchen. Schließlich werden wir die funktionellen und strukturellen Interaktionen dieser SLC26 Isoformen mit dem CFTR-Anionenkanal im menschlichen Darmepithel analysieren, und die Relevanz von in Projekt P5 erstmalig identifizierten SLC26A3-Interaktionspartnern im humanen Darmepithel untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
