Einfluss der Thrombozyten-Erythrozyten Interaktionen auf die Thrombose und die Progression des abdominalen Aortenaneurysmas: Mechanismen und Konsequenzen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Margitta Elvers; Dr. Markus Wagenhäuser
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440966856

Erythrozyten beeinflussen die Hämostase und Thrombose durch Veränderung der Rheologie und Ausschüttung von ADP, ATP und NO. Wir konnten kürzlich zeigen, dass eine direkte Zellinteraktion von Thrombozyten und Erythrozyten über den Fas Ligand (FasL)-Fas Rezeptor (FasR, CD95) Signalweg vermittelt wird und die Externalisierung von Phosphatidylserinen (PS) und damit die Ausbildung einer pro-koagulanten Oberfläche auf der Erythrozytenmembran induziert. Die Inhibition oder genetische Deletion von FasL oder FasR führte zu einer reduzierten PS Exposition von Erythrozyten und Thrombozyten, verminderter Thrombinbildung und reduzierter Thrombusbildung in vitro und in vivo. In humanen Proben konnten wir ebenfalls einen direkten Zellkontakt von Erythrozyten und Thrombozyten über den FasL-FasR Signalweg nachweisen. Eigene Vorarbeiten weisen darauf hin, dass der Fibrinogenrezeptors Integrin αIIbβ3 als weiterer potentieller Ligand an den FasR von Erythrozyten binden könnte. Des Weiteren konnten wir einen neuen CD36-vermittelten Mechanismus identifizieren, der vermutlich durch Bindung von thrombozytärem Thrombospondin-1 (TSP-1) an der Exposition von PS auf der Erythrozytenmembran beteiligt ist. Neben ihrer Rolle bei venösen und arteriellen Thrombosen spielt die Thrombozyten-Erythrozyten Interaktion vermutlich auch beim abdominalen Aortenaneurysma (AAA) eine Rolle. AAA ist durch die Bildung eines intraluminalen Thrombus (ILT), Hypoxie in der Aortenwand und erhöhtem Thrombinplasmaspiegel gekennzeichnet. Erste Daten aus unserem Labor zeigen, dass Thrombozyten und Erythrozyten in die abdominale Aortenwand von Mäusen mit experimentellem AAA migrieren und die Progression von AAA in Thrombozyten-depletierten Mäusen signifikant reduziert ist. Des Weiteren konnten wir in Patienten mit AAA eine erhöhte PS Exposition auf der Thrombozyten- und der Erythrozytenmembran detektieren. Derzeit sind jedoch die beteiligten Signalwege und Mechanismen, die die Progression des AAA beeinflussen, völlig unbekannt. Zudem vermuten wir, dass unterschiedliche Mechanismen, die der Interaktion von Thrombozyten und Erythrozyten zugrunde liegen, für die Bildung von Thrombin in vaskulären Erkrankungen mit thrombotischen Komplikationen verantwortlich sind. Wir stellen die Hypothese auf, dass Erythrozyten die Aktivierung von Thrombozyten und die Thombusbildung in arterieller Thrombose und im AAA über verschiedene Signalwege in Abhängigkeit von der Sauerstoffversorgung modulieren. Daher möchten wir drei Aspekte im vorliegenden Antrag experimentell untersuchen. 1. Wir planen, neue Mechanismen der Thrombozyten-Erythrozyten Interaktion in Hämostase und Thrombose unter Normoxie und Hypoxie zu untersuchen. 2. Wir möchten die Relevanz der Thrombozyten-Erythrozyten Interaktion für vaskuläre Erkrankungen (arterielle Thrombose, AAA) in Mäusen validieren. 3. Wir planen in einem ersten translationalen Ansatz die Mechanismen der Thrombozyten-Erythrozyten Interaktion in Patienten mit AAA zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen