Die funktionelle Bedeutung des Hippo Signalwegs bei hypertensiver Endorganschädigung

• Antragstellerin: Dr. Laura Katharina Sievers
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 439733899

Arterielle Hypertonie ist mit schwerwiegenden kardiovaskulären Komplikationen und chronischer Schädigung von Herzmuskel, Niere, Gefäßsystem und anderen Organen vergesellschaftet. Hypertonie wird durch ein komplexes Netzwerk systemischer Signalwege, beispielsweise Angiotensin II und das Renin- Angiotensin- Aldosteron System verursacht und aufrecht erhalten. Endothel- und Immunzellen sind maßgeblich an der Pathogenese mikrovaskulärer Organschäden beteiligt. Die Balance der Th17 bzw. Treg Subpopulationen von CD4+ Lymphozyten beeinflusst Blutdruck und Endorganveränderungen in besonderer Weise, da eine Verschiebung dieses Gleichgewichts einen pro- inflammatorischen oder immuntoleranten Phänotyp begünstigt. Darüber hinaus sind endotheliale Reorganisation und mikrovaskuläre Veränderungen entscheidende Charakteristika hypertensiver Organschäden.Interessanter Weise sind die dem Hippo Signalweg zugerechneten Transkriptionsfaktoren TAZ und YAP sowohl an der Regulation des Treg/ Th17 Gleichgewichts als auch von endothelialen Anpassungsvorgängen beteiligt.Ziel des vorliegenden Projekts ist, zu beleuchten, in wiefern der Hippo Signalweg die Empfindlichkeit gegenüber hypertensiven Schädigungen beeinflusst; der Fokus sind hier CD4+- Lymphozyten und Endothel. Mäuse mit konditionalem Knockout (Fehlen) und Gain- of- Function (Überaktivität) von TAZ/ YAP in Lymphozyten bzw. Endothel werden in einem Angiotensin II- basierten Hypertonie- Modell ausführlich phänotypisiert. Auf diese Weise wird die Bedeutung von TAZ für die Lymphozytendifferenzierung und letztenendes u.a. die hypertensive Nierenschädigung charakterisiert und die Relevanz des Hippo- Signalwegs für hypertonie- induzierten Endothelschaden in vivo charakterisiert. Darüber hinaus werden Auswirkungen von Mikromilieufaktoren auf die Angiotensin II- Signalübertragung und die Aktivität des Hippo- Signalwegs in Lymphozyten und Endothelzellen in vitro untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen