Multizentrische Evaluation des unklaren chronischen Nierenversagens vor Nierentransplantation

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Halbritter
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438567369

Die zugrundeliegende Ursache des chronischen Nierenversagens (engl. end-stage renal disease, ESRD) beim Erwachsenen bleibt oftmals unklar. Bedauerlicherweise ist die Entität des chronischen Nierenversagens unklarer Ursache hoch-prävalent (etwa 20%), was die Nephrologie weltweit vor große Probleme stellt; besonders im Hinblick auf die Vorbereitung, Durchführung und Nachbetreuung einer Nierentransplantation. Während die Nierenhistologie den Grundstein der ätiologischen Abklärung darstellt, ist sie im Endstadium des Nierenversagens oftmals nicht mehr anwendbar oder nicht ausreichend aussagekräftig. Eine genetische Diagnostik hingegen wird in der klinischen Praxis nicht systematisch angewandt, obwohl während der letzten 20 Jahre eine Vielzahl von seltenen (hereditären) renalen Erkrankungen entdeckt wurde. In einer single-center Pilotstudie der Universität Leipzig haben wir die zugrundeliegenden Ursachen unserer 142 PatientInnen auf der Nierentransplantationswarteliste überprüft und fanden in 40% der Fälle eine ESRD unklarer Ursache. Durch Einsatz eines nierenspezifischen Genpanels (Renal Mendeliome) konnten wir den Anteil der unklaren Fälle signifikant reduzieren. Mit diesem Antrag zielen wir darauf ab, den bisherigen Ansatz auf ein multizentrisches Design unter Einschluss zahlreicher nationaler Transplantationszentren zu erweitern und formulieren die Hypothese, dass der Einsatz systematischer genetischer Diagnostik die Probleme der unklaren ESRD erfolgreich mindern kann. Um die genannte Hypothese zu bearbeiten, werden im Antrag die folgenden vier spezifischen Ziele formuliert: i) Bestimmung der Prävalenz des unklaren Nierenversagens in zahlreichen deutschen Transplantationszentren mit Hilfe der German Transplant Study Group (GTSG), ii) genetische Analyse in Form eines erweiterten nierenspezifischen Genpanels (Renal Mendeliome Version 2.0, 635+35 Mendelsche Nierenerkrankungsgene) in den Fällen mit unklarer Ätiologie (GTSG); iii) Entdeckung neuer renaler Krankheitsgene durch Einsatz von Exom/Genom-weiter Sequenzierung in den ungelösten Fällen mit naheliegender genetischer Ursache, iv) longitudinale Überprüfung der klinischen Auswirkungen auf das Transplantationsmanagement in den Fällen mit neu etablierter genetischer Diagnose. Ziel dieses Antrags ist es, ein dringliches Problem der Transplantationsmedizin anzugehen, das vor allem in Ländern wie Deutschland mit einer zunehmend langen Wartezeit, besteht. In Abwesenheit einer diagnostischen Nierenpunktion oder einer spezifischen histologischen Diagnose, wie der fokal-segmentalen Glomerulosklerose, der hypertensiven Nephrosklerose, der chronisch-interstitiellen Nephritis, oder der thrombotischen Mikroangiopathie, könnte eine umfassende und systematische genetische Diagnostik sowohl die Präzisierung der Diagnosestellung ermöglichen, als auch das prä-, peri- und postoperative Transplant-Management optimieren, um letztlich zu einem verbesserten Transplantüberleben beizutragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen