Untersuchung der durch Metallionen induzierten Aggregation von menschlichen Augenlinsenproteinen durch Kombination von Röntgenspektroskopie, gezielter Mutagenese und quantenchemischen Methoden

• Antragsteller: Dr. Nils Schuth
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438291468

Die durchschnittliche Lebenserwartung ist seit 1950 weltweit um 50 % gestiegen, in Europa auf über 80 Jahre. Diese erstaunliche globale Leistung der Menschheit erfordert einen verstärkten Fokus auf Alterserkrankungen, um den wachsenden Herausforderungen der Zukunft zu begegnen. Altersbedingte Katarakt (Grauer Star) ist die weltweit häufigste Ursache für Erblindung, insbesondere in Ländern mit niedrigem oder mittlerem Einkommen. Die aktuell einzige Behandlung ist chirurgisch und die häufigste Operation in Deutschland. Die Behandlung ist effektiv aber nicht ohne Nebeneffekte und die jährlichen Kosten werden in Deutschland in den nächsten 20 Jahren 1 Mrd. € übersteigen. Medikamentöse Behandlungen, welche Katarakt verzögern oder vorbeugen, bieten voraussichtlich kostengünstigere Alternativen. Das Verständnis der biochemischen Mechanismen der Bildung von Katarakt wird die medizinische Forschung maßgeblich unterstützen. Katarakt ist die Folge der Aggregation geschädigter Augenlinsenproteine (Kristalline). Das Resultat sind licht-streuende Komplexe hoher molekularer Masse und eine Trübung der Linse. Der größte Risikofaktor für Katarakt ist Alter, aber verschiedene zusätzliche Faktoren (z.B. UV Strahlung, Diabetes) können die Kataraktbildung beschleunigen. Zusätzlich zeigen Arbeiter im Metallhandwerk ein erhöhtes Risiko von Grauem Star. Essentielle Übergangsmetalle wie Kupfer und Zink wurden vor kurzem als beschleunigende Faktoren für die Aggregation von Kristallinen in vitro identifiziert. Experimente in der Gruppe von Prof. L. Quintanar vom Cinvestav Institut und J. King vom MIT entdeckten, dass bereits sehr niedrige (physiologische) Konzentrationen von Cu(II) oder Zn(II) Ionen schnelle Kristallin-Aggregation induzieren und sich licht-streuende Komplexe bilden. Das essentielle Metallionen die Aggregation eines der thermisch stabilsten Proteine im menschlichen Körper induzieren können ist überraschend und eröffnet einen bisher unerforschten bioanorganischen Aspekt von Grauem Star. In diesem Projekt wird eine Kombination von gezielter Mutagenese, Röntgenabsorptions- und Röntgenemissionsspektroskopie (RAS/RES) und quantenchemischen (QC) Rechnungen vorgeschlagen um die metallbedingte Aggregation von gamma-Kristallinen zu erforschen. Erstens sollen Metallbindungsstellen in gamma-Kristallinen mit Hilfe von RAS/RES charakterisiert werden, unterstützt von Elektronenspinresonanz und Circulardichroismus. Der Vergleich der Metall-Protein Interaktion zwischen nativen und mutierten gamma-Kristallinen wird voraussichtlich zur Charakterisierung von Redoxreaktionen und Zink- und Kupferkoordinierungsstelle beitragen. Zweitens werden die experimentell bestimmten Modelle für gamma-Kristalline mit gebunden Metallionen verwendet um holistische theoretische Repräsentationen zu entwickeln mit einer quanten- / molekularmechanischen (QM/MM) Beschreibung um Aufschluss über den Mechanismus der metallbedingten Aggregation von menschlichen Augenlinsen-Kristallinen zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Mexiko
• Gastgeberin: Professorin Dr. Liliana Quintanar