Mechanismen Integrin α2β1 abhängiger Zell-Matrix-Interaktion im Verlauf der Knochenregeneration und Frakturheilung

• Antragsteller: Professor Dr. Richard Stange
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437825722

Integrine sind eine gut charakterisierte Familie von Zelladhäsionsproteinen, die an der Signalübertragung beteiligt sind. Sie fungieren als Rezeptoren, Komponenten der fokalen Adhäsionskomplexe und Überträger von mechanischen Signalen. Integrin α2β1 ist im Knochen der Hauptrezeptor für fibrilläres Kollagen. Unsere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass knochenbildende Zellen mehr Matrix, insbesondere Kollagen Typ I, produzieren, wenn Integrin α2β1 fehlt. Hierdurch scheint die altersbedingte Knochendegradation abgeschwächt zu werden. Um den Einfluss dieses Effektes auf die Frakturheilung zu untersuchen, haben wir in Vorversuchen Knochen von Integrin α2β1 defizienten Mäusen sieben Tage nach Fraktur untersucht. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich die Frakturheilung im Vergleich zu Wildtyp Tieren weiter fortgeschritten. Der entstandene Frakturkallus war reifer in seiner Entwicklung und enthielt größere Mengen an dem struktur- und stabilitätsgebenden Kollagen. In dem beantragten Projekt soll nun untersucht werden, ob sich dieser Befund über die gesamte Frakturheilung fortsetzt und zu einem verbesserten Ergebnis führt. Zudem sollen die molekularen Mechanismen identifiziert werden, die zu der Integrin α2β1 vermittelten Kollagen-I – Überproduktion führen. Dafür konzentrieren wir uns zunächst auf den TGFβ und analog den BMP-Signalweg, welche beide im Zusammenhang mit Kollagen- und Knochenproduktion am besten charakterisiert ist. Dies wird über in vitro Inhibtitionsstudien von TGF-β oder BMP untersucht, Collagen und knochenspezifische Proteine liefern dafür die Zielgene. Aufbauend auf den oben beschriebenen Untersuchungen sollen die Ergebnisse anschließend auf eine klinisch nutzbare Anwendung übertragen werden. Dafür wird Integrin α2β1 durch eine exogene Substanz inhibiert. Als Effektor nutzen wir einen spezifischen Integrin α2β1-Inhibitor, das Rhodocetin, ein Wirkstoff, der aus Schlangengift isoliert wird und biologisch stabil ist. Alternativ werden wir darüber hinaus einen Integrin α2β1 blockierenden Antikörper als Inhibitor verwendenden. Beide Ansätze erscheinen vielversprechend und praktikabel, und die Ergebnisse dieser Studie könnten bei Erfolg eine Grundlage für neuartige Therapien in der Behandlung von osteoporotischen und/oder nicht-heilenden Frakturen darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Johannes Andreas Eble