Charakterisierung des parenchymalen Hypometabolismus in der Sepsis als adaptiver Mechanismus des Energiehaushaltes

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Weis
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437189240

Infektionen können zu unterschiedlich schweren Erkrankungsverläufen führen. Der schwerste Verlauf wird als Sepsis bezeichnet und wird durch infektionsassoziierte Organdysfunktionen definiert.Im Allgemeinen wird der Verlauf von Infektionserkrankungen direkt durch das Ausmaß des infektionsassoziierten Gewebeschadens bestimmt. Dieser wird entweder direkt durch Pathogene (z.B. Toxine) oder indirekt durch Wirtsmoleküle und Zellen, die an der Pathogen-Clearance beteiligt sind, verursacht. Je nach Ausmaß des Gewebeschadens kann jede Infektion einen septischen Verlauf nehmen. Die Behandlung der Sepsis besteht aus Antibiotikatherapie, Fokussanierung und supportiver Therapie. Interventionen mit denen spezifisch die Organdysfunktion in der Sepsis verhindert und die Homöostase des infizierten Organismus aufrechterterhalten wird, existieren bisher nicht, stellen aber einen neuen vielversprechenden Ansatz dar. Allerdings ist unser Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen und kausalen Zusammenhänge des septischen Organsversagens weiterhin ungenügend. Wir konnten kürzlich zeigen, dass die Adaptation des Glukosemetabolismus in der Leber eine zentrale Komponente der Erkrankungstoleranz oder Resilienz (engl. Disease Tolerance) in der Sepsis ist. Es handelt sich dabei um eine evolutionär konservierte Abwehrstrategie des Organismus, mit dem der Schweregrad von Infektionen begrenzt wird, ohne dabei direkt gegen pathogene Mikroorganismen gerichtet zu sein. Stattdessen wird sie durch verschiedene Schadenskontrollmechanismen des Gewebes hervorgerufen (Tissue Damage Control). Diese bestimmen die Kapazität eines infizierten Organismus, einem stressinduzierten Stimulus zu widerstehen. Die Anpassung des zellulären Metabolismus in der Sepsis weist dabei wesentliche Übereinstimmungen mit dem physiologischen, bei verschiedenen Tierarten im Rahmen des Winterschlafs auftretenden, Hypometabolismus auf. Dieser stellt eine kontrollierte adaptive Reaktion auf Perioden mit begrenzter Nahrungs- und Energieversorgung dar und wird unter anderem durch reversible Proteinphosphorylierung, transkriptionelle Repression und epigenetische Programme gesteuert. Das septische Organsversagen könnte daher eine Fehladaptation des Organismus darstellen, um Resilienzmechanismen zu optimieren.Mit dem hier beantragten Forschungsvorhaben soll die Hypothese untersucht werden, dass dem septischen Organversagen eine Überadaptation des Parenchyms mit einer „Winterschlaf“-artigen Reaktion zugrunde liegt, dessen eigentliche Funktion die Aufrechterhaltung der funktionellen und energetischen Homöostase ist. Es soll untersucht werden, inwiefern schwere bakterielle Infektionserkrankungen typische Phasen der Adaptation durchlaufen und diese auf transkriptioneller, posttranslationaler und metabolischer Ebene charakterisiert werden. Darüber hinaus soll herausgefunden werden, ob es sich bei um einen protektiven oder maladaptiven Prozess handelt, der therapeutisch manipuliert werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen