The influence of an increased UDP-glucose ceramide glycosyltransferase (UGCG) gene expression on the development of hepatocellular carcinoma (HCC)

• Applicant: Dr. Marthe-Susanna Wegner
• Subject Area: Pathology ; Cell Biology
• Term: from 2019 to 2022
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 436180912

• Final Report Year: 2022

Final Report Abstract

Hepatozelluläres Karzinom ist eine der am schwierigsten zu behandelnden Krebsarten. Es wird oftmals erst in einem späten Stadium diagnostiziert und eine therapeutische Behandlung ist oftmals mit der Entstehung von Multiresistenzen begleitet. Dies führt zu schlechten Prognosen für HCC-Patienten. Dementsprechend ist es wichtig die fundamentalen molekularen Mechanismen, die zur Lebertumorentstehung führen, zu verstehen. Diese Erkenntnisse sind essenziell für die Entwicklung neuer, effizienterer Therapieansätze. Die Akkumulation von GlcCer in Morbus Gaucher-Patienten führt zu Lebertumoren und die UGCG wird mit Multiresistenzentwicklung in verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Dadurch entstand die Hypothese, dass die UGCG zum Krebsphänotyp in Leberzellen führt. Dementsprechend wurde die UGCG in normalen, murinen Leberzellen (NMuLi) überexprimiert. Eine gesteigerte UGCG-Expression resultiert in einer reduzierten mitochondrialen Respiration und Glykolyse. Der Effekt ist revertierbar durch Stimulation mit EtDO-P4, einem UGGC-Inhibitor. Weiter sind Tumormarker wie FGF21 und EPCAM nach UGCG-Überexpression reduziert. Begleitend akkumulieren GlcCer und LacCer in GEMs, wodurch Signalproteine in ihrem Phosphorylierungsstatus verändert sind. Diese Veränderungen von Signalwegen resultieren in einer reduzierten Proliferation von NMuLi/UGCG OE-Zellen. Die Daten dieser Studien zeigen, eine verstärkte UGCG-Expression per sé nicht prokanzerogene Prozesse in normalen, murinen Leberzellen induziert. Dies bedeutet auch, dass eine verstärkte GlcCer-Produktion in unterschiedlichen Krebszelltypen verschiedene Auswirkungen hat.

Publications

• Ether lipid and sphingolipid expression patterns are estrogen receptor-dependently altered in breast cancer cells. Int J Biochem Cell Biol. 2020 Oct;127:105834
  Hahnefeld L, Gruber L, Schoemel N, Fischer C, Mattjus P, Gurke R, Beretta M, Ferreirós N, Geisslinger G, Wegner MS
  
• Influence of glycosphingolipids on cancer cell energy metabolism. Prog Lipid Res. 2020 Jul;79:101050
  Schoemel N, Geisslinger G, Wegner MS
  
• UGCG overexpression leads to increased glycolysis and increased oxidative phosphorylation of breast cancer cells. Sci Rep. 2020 May 18;10(1):8182
  Schoemel N, Gruber L, Alexopoulos SJ, Trautmann S, Olzomer EM, Byrne FL, Hoehn KL, Gurke R, Thomas D, Ferreirós N, Geisslinger G, Wegner MS
  
• Increased glucosylceramide production leads to decreased cell energy metabolism and lowered tumor marker expression in non-cancerous liver cells. Cell Mol Life Sci. 2021 Nov;78(21-22):7025-7041
  Wegner MS, Schoemel N, Olzomer EM, Trautmann S, Olesch C, Byrne FL, Bruene B, Gurke R, Ferreirós N, Weigert A, Geisslinger G, Hoehn KL