Migrationsverhalten pleuraler Immunzellen während Entzündungsreaktionen und Tumorgeschehen

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Weber
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 433570747

Die Immunzellen der Peritoneal- und Pleuralhöhle sind maßgeblich am Krankheitsgeschehen während Verletzungen, Infektionen und Tumorerkrankungen beteiligt. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass Peritonealmakrophagen in geschädigtes Leberparenchym einwandern, um eine effektive Gewebereparatur zu gewährleisten, und pleurale B Zellen in das Lungengewebe auswandern und vor Lungeninfektionen schützen. Durch die Aktivierung des Toll-Like Rezeptor (TLR)4 (gram-negativ) reifen pleurale B Zellen zu Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) produzierende Innate Response Activator (IRA) B Zellen heran und wandern in das Lungengewebe und drainierende Lymphknoten aus. Dabei produzieren sie protektives polyreaktives Immunglobulin(Ig) M durch die autokrine GM-CSF-IgM-Achse. Obwohl diesem Mechanismus eine wichtige Funktion in der akuten Immunreaktion bei bakteriellen Infektionen zugeschrieben wird, ist die Rolle der pleuralen B Zellen in der späten Phase der Immunantwort bei bakteriellen und viralen Lungeninfektionen, deren Funktion im Übergang von angeborener zu adaptiver Immunantwort, sowie die Rolle von anderen in der Pleuralhöhle befindlichen Immunzellen wie T Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen bei Entzündungsreaktionen sowie Tumorerkrankungen der Lunge noch weitgehend unbekannt. Innerhalb der letzten Jahre haben wir (i) die Funktion von pleuralen IRA B Zellen in der späten Phase der Immunantwort bei Atemwegsentzündungen; (ii) die Entstehung von IRA B Zellen durch verschiedene extra- und intrazelluläre Mediatoren (TLR1/2/9; IRAK4); (iii) das Migrationsverhalten von pleuralen Immunzellen während Entzündungsreaktionen; und (iv) den Einfluß von GM-CSF-abhängigen Makrophagen im Rahmen der Antikörper vermittelten Immuntherapie in einem Lungentumormodell untersucht. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass (i) IRA B Zellen die Anzahl von T Zellen und dendritischen Zellen im Lungengewebe und drainierenden Lymphknoten während der späten Phase von bakteriellen Lungeninfektionen erhöhen; (ii) IRAK4 ein entscheidender Faktor in der Entstehung von IRA B Zellen ist; (iii) die Pleuralhöhle ein Reservoir für T Zellen während Lungenentzündungen darstellt; und (iv) die Produktion von GM-CSF entscheidend für die Makrophagen vermittelte antitumorale Antikörperaktivität bei Lungentumoren ist. Dies führt zu weiteren Fragen, die wir im Rahmen des aktuellen Projekts untersuchen möchten. Wir werden Studien zum Migrationsverhalten und der Funktion pleuraler T Zellen sowie deren Beteiligung bei innaten und adaptiven Immunreaktionen bei Lungeninfektionen untersuchen. Mechanistisch werden wir dabei die Rolle von Tumor-Nekrose-Faktor α-produzierenden Zellen der parietalen Pleural sowie von IRA B Zellen beleuchten. Anhand eines Modells für kolorektale Lungenmetastasen sowie einem Xenograft-Modell für ein primäres Lungentumormodell analysieren werden wir die Rolle von pleuralen B Zellen und Makrophagen im Rahmen der Tumorentstehung analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen